芳基硫醚常見于天然產(chǎn)物、藥物、材料、光引發(fā)劑和香料中。因此，C(sp2)-S鍵的轉(zhuǎn)化已成為過渡金屬催化中的重要研究領(lǐng)域。各種金屬（如Pd、Cu和Cd）催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的出現(xiàn)極大促進(jìn)了C-S鍵形成的發(fā)展，并且可以用各種親電前體構(gòu)建復(fù)雜的芳基硫醚（Scheme 1a）。然而，針對C-S鍵的催化裂解研究相對較少（Scheme 1b）。最近，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Bill Morandi課題組通過可逆的單鍵復(fù)分解過程實(shí)現(xiàn)了C-S鍵的形成和裂解轉(zhuǎn)化（Scheme 1c）。但是，鈀催化體系存在諸多局限性，如成本高不適合大量生產(chǎn)、底物范圍有限、反應(yīng)機(jī)理不明確等限制了其進(jìn)一步開發(fā)。近日，Morandi課題組開發(fā)了一種鎳催化的分子間和分子內(nèi)硫醚的復(fù)分解反應(yīng)（Scheme 1d），該成果發(fā)表于近期Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201910436）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以Ni(COD)2為預(yù)催化劑，硫代苯甲醚和環(huán)己硫醇為模型底物進(jìn)行了研究（Table 1）。作者通過篩選配體發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用1,2-雙(二環(huán)己基膦基)乙烷（dcype）配體與Ni(COD)2（5%）組合時，可以95%的收率得到產(chǎn)物。
然后，作者考察了鎳催化下硫代苯甲醚底物的適用范圍。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，電中性、富電子和缺電子的芳烴均可以高至優(yōu)異的收率得到預(yù)期產(chǎn)物。含有鄰位取代基的芳烴、雜環(huán)化合物、雙環(huán)化合物如萘、喹啉和苯并噁唑以及烯基底物均是合適的反應(yīng)底物。作者還將該反應(yīng)用于一些含硫代苯甲醚的藥物分子的結(jié)構(gòu)改造，從而證明了其對含ArSR結(jié)構(gòu)活性分子進(jìn)行衍生化的潛力。此外，該反應(yīng)用較低的催化劑負(fù)載量（0.5 mol%）可使較大規(guī)模的反應(yīng)收率達(dá)到86%，表明更具可持續(xù)性的鎳體系可以與鈀體系具有同等的活性。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者考察了與硫醇配偶體有關(guān)的底物范圍（Table 2）：易得的烷基硫醇如伯、仲和叔硫醇均可以＞80%的收率得到復(fù)分解產(chǎn)物；含有烯烴的thiocitronellol、含有堿性胺的(S)-thioprolinol也可以良好的收率得到預(yù)期產(chǎn)物。此外，烷基硫醇底物還具有廣泛的官能團(tuán)耐受性，可以耐受如醚、腈、硫醚、酰胺、砜、四氫吡喃和氮雜環(huán)丁烷等基團(tuán)。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者針對大環(huán)化進(jìn)行了反應(yīng)條件優(yōu)化（Table 3）。通過關(guān)環(huán)硫鍵復(fù)分解反應(yīng)可以68%的收率得到大環(huán)3ca，而Pd-SingaCycle A1催化體系（10%負(fù)載量）的收率不到20%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大環(huán)化反應(yīng)必需在高度稀釋的條件下進(jìn)行，鈀催化劑的活性不足以催化復(fù)分解反應(yīng)。苯酚和硫醇之間含有不同鏈長（如含15、16和18個CH2）的底物均可以中等收率得到相應(yīng)的大環(huán)化合物。此外，3cb二聚化可以22%的分離收率得到罕見的40元大環(huán)，還可以44%的收率得到含16個CH2的產(chǎn)物3ce。
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鈀催化的交叉偶聯(lián)一般通過Pd0/PdII途徑進(jìn)行，但由于NiI和NiIII具有更高的穩(wěn)定性，鎳催化可以不同的途徑進(jìn)行。Ni0→NiII的氧化加成雖然已有報道，但C-X（N、O、S）的還原消除通常按NiIII/NiI途徑進(jìn)行。作者通過計(jì)算分析和自由基捕獲實(shí)驗(yàn)也提供了間接證據(jù)。然而，從NiII中直接觀察到C-X還原消除的現(xiàn)象極為罕見。因此，作者進(jìn)行了化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)和潛在的有機(jī)金屬中間體的分離研究。隨后，作者合成了Ni(dcype)(COD)絡(luò)合物，并用硫代苯甲醚1n和金剛烷硫醇2h作為模型底物考察了其對芳基硫醚的化學(xué)計(jì)量反應(yīng)性。
接下來，作者評估了絡(luò)合物4與硫代苯甲醚衍生物1n的反應(yīng)（Scheme 2A）。在75 ℃反應(yīng)2h后，作者通過31P{H} NMR觀察到絡(luò)合物5的形成，其結(jié)構(gòu)通過單晶X射線衍射得到確證。接下來，作者通過絡(luò)合物5與分離的金剛烷基硫醇鋰鹽之間的化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)研究了推定的轉(zhuǎn)金屬化（Scheme 2B）。室溫下，該反應(yīng)非常緩慢；升溫至90 ℃，轉(zhuǎn)化率達(dá)到30%。隨后，作者將絡(luò)合物4與金剛烷基S-苯基氧化加成得到絡(luò)合物6（50%），其31P{H}NMR與先前化合物的NMR一致（Scheme 2B）。這證實(shí)了轉(zhuǎn)金屬化步驟的可行性。此外，NiII絡(luò)合物6的還原消除為關(guān)閉催化循環(huán)提供了更合理的途徑（Scheme 2C）。在2當(dāng)量COD存在下，絡(luò)合物6才能進(jìn)行還原消除；而該催化反應(yīng)只需亞化學(xué)計(jì)量的COD。接下來，作者在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下分別確認(rèn)了絡(luò)合物4、5、6的催化能力（Scheme 3A）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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基于上述研究，作者提出了一種基于Ni0/NiII途徑的可逆催化循環(huán)（Scheme 3B）：首先，Ni催化劑與S-Ph鍵進(jìn)行氧化加成形成5；隨后，Ni-SMe與烷基S-Li發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化生成6；最后，6經(jīng)還原消除釋放出產(chǎn)物。
結(jié)語：
Bill Morandi課題組開發(fā)了一種鎳催化的芳基硫醚復(fù)分解反應(yīng)，其可以高收率合成大環(huán)化合物，并具有廣泛的官能團(tuán)耐受性。此外，作者還通過深入的有機(jī)金屬中間體分離研究支持了可逆的Ni0/NiII途徑形成產(chǎn)物這一反應(yīng)機(jī)理。
