通訊單位：The Scripps Research Institute論文DOI：10.1021/jacs.0c04801.近日，美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的余金權團隊通過對于手性硫配體的設計實現(xiàn)了對于脂肪伯胺的碳氫鍵不對稱官能團化反應。該方法能夠對藥物中常見的環(huán)丙基甲基胺骨架進行后續(xù)不對稱芳基化，羰基化及烯基化，因而在制藥行業(yè)有著潛在應用價值。該工作發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，其他相關作者為莊哲。底物導向的不對稱反應廣泛被應用于合成各類手性分子：比如經(jīng)典的Simmons-Smith環(huán)丙烷化反應，又如耳熟能詳?shù)闹Z獎反應Sharpless不對稱氧化反應及Noyori和Knowles不對稱氫化反應。這些反應通過底物中雜原子與金屬配位，借助相應的手性配體，在底物的碳碳雙鍵上構筑新的手性中心。這類經(jīng)典反應主要集中于對不飽和鍵如碳碳雙鍵的官能團化，而對于飽和碳氫鍵—這一在分子中廣泛存在的化學鍵進行不對稱官能團化，直到近十年才得到一定的發(fā)展。不對稱碳氫活化反應極大地擴寬了科學家構筑手性分子的可能性，但其中的難點也是顯而易見：比如如何設計手性配體來促進不對稱碳氫活化，如何建立有效的催化體系能夠進行多種轉化，如何直接使用常見的官能團作為導向基等等。其中，脂肪胺—這一常見的有機化合物，在鈀催化的碳氫活化反應中伯胺往往會導致催化劑失活。因此，如何在不適用保護基團的前提下實現(xiàn)這類底物的不對稱碳氫鍵活化仍仍是擺在科學家面前的難題。脂肪伯胺導致催化劑失活的主要原因在于因反位效應容易形成穩(wěn)定卻惰性的bis(amine)Pd(II)物種（圖1B）。該物種的形成導致無法生成碳氫活化所需的mono(amine)Pd(II)中間體。此外，脂肪伯胺容易被氧化，在催化劑鈀的存在下會通過β氫消除的形式降解。再而，因為脂肪伯胺具有一定的親核性，其容易被偶聯(lián)試劑所捕獲，從而得到親核取代副產(chǎn)物。因此，對于伯胺類底物的碳氫活化反應主要策略集中于引入雙齒導向基或瞬息導向基（圖1A）。然而，由于雙齒導向基配位能力極強，導致手性配體無法與過渡金屬配位。更重要的是，導向基促進的消旋背景反應會一直發(fā)生，從而極大干擾不對稱碳氫活化。從轉化的多樣性來講，由于能利用的配位點有限，該策略受限于Pd(II)/Pd(IV)催化循環(huán)，一些經(jīng)典的Pd(II)/Pd(0)反應如Heck類烯基化反應鮮有報道。至今，未保護的脂肪胺的碳氫活化局限于特殊的大位阻胺（圖1A）。余金權團隊長期致力于碳氫活化反應中手性配體的發(fā)展。其中之一的催化劑設計策略為：非C2對稱的雙齒手性配體和單齒配位底物相結合?；谠摾碚?，作者發(fā)展了一系列雙齒手性配體如氨基酸配體（相關報道：https://mp.weixin.qq.com/s/BhKz_6Q-Gny0mskdswrkOQ），惡唑啉配體，喹啉配體，并成功將這些配體應用于難度極大的不對稱碳氫活化反應中。受該策略的啟發(fā)，作者認為，為了解離穩(wěn)定的bis(amine)Pd(II)中間體，通過加入額外的配體可能促使平衡朝形成mono(amine)Pd(II)中間體移動（圖1B）。那么如何設計這一配體就顯得至關重要。首先，該配體能夠有效地加速碳氫活化這一步，從而抑制β氫消除反應副反應的發(fā)生。其次，配體與鈀的配位強弱有很講究：如果配位能力太強，在碳氫活化步之后，因為無法解離，使得相應的偶聯(lián)試劑無法進入催化循環(huán)；如果配位能力太弱，將無法競爭過bis(amine)Pd(II)中間體。最后，如何設計對應的手性配體來實現(xiàn)不對稱碳氫活化也是個難點。為了驗證這一想法，作者以環(huán)丙基甲基伯胺1a作為模板底物，對其γ位芳基化（Pd(II)/Pd(IV)催化循環(huán)）進行研究。對1a的芳基化在標準條件只能觀測到6%的核磁收率，然而，如圖2所示，當加入一系列前期發(fā)展的手性雙齒配體時，這些配體均能促進碳氫活化反應，并能觀測到一定的手性誘導。為了進一步提高配體活性，作者考慮到硫原子作為軟σ供體，其配位能力與作為軟酸的二價鈀極強（軟硬酸堿理論），從而可能加速bis(amine)Pd(II)中間體的解離，隨之生成關鍵的mono(amine)Pd(II)中間體。經(jīng)過一系列雙齒硫配體的篩選，作者發(fā)現(xiàn)支鏈為異丙基的雙齒硫配體L6能夠顯著地提高產(chǎn)率（68%），并得到極高的對映選擇性（95%ee）（圖2）。隨后，作者對脂肪伯胺底物范圍進行研究：一系列含有不同官能團的環(huán)丙基甲基伯胺都能以高產(chǎn)率和高對映選擇性得到對應的芳基化產(chǎn)物（圖3）。該反應的碘苯適用范圍也極廣：一系列對位及間位取代的碘苯都能容忍（圖4）。值得一提的是，含吡啶環(huán)的碘苯—這一通常認為活性低，容易毒化鈀催化劑的碘苯也適用于該體系。其原因可能是硫配體與催化劑的強配位性，抑制了吡啶與鈀的配位。此外，該催化體系也能夠擴展到羰基化和烯基化反應（Pd(II)/Pd(0)催化循環(huán)），從而生成一系列具有高光學純度的γ烯烴胺或是γ內(nèi)酰胺（圖5）。值得一提的是，除了脂肪伯胺，脂肪仲胺也能在最優(yōu)條件下得到對應碳氫鍵不對稱官能團化產(chǎn)物。總而言之，通過對配體的設計及調(diào)控，在未使用保護基的條件下，余金權團隊實現(xiàn)了對環(huán)丙基甲基伯胺碳氫鍵不對稱官能團化反應。一系列光學純的γ芳基取代伯胺，γ烯烴取代胺或是γ內(nèi)酰胺能夠從未保護的脂肪胺一步合成。該反應不僅解決了一系列碳氫官能團化領域存在的問題，而且為如何將脂肪伯胺直接作為碳氫活化反應的底物提供了思路。1. Zhuang, Z.; Yu, J.-Q. Pd(II)-catalyzed enantioselective γ-C(sp3)?H functionalizations of free cyclopropylmethylamines. J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c04801.
