近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員戴輝雄團(tuán)隊(duì)在碳碳鍵活化研究方面取得進(jìn)展，通過Pd催化下配體促進(jìn)的碳碳鍵斷裂，實(shí)現(xiàn)了簡(jiǎn)單芳酮的轉(zhuǎn)化，為相關(guān)藥物分子的后期修飾提供了新途徑。該研究成果發(fā)表于Angewandte Chemie International Edition雜志上。
金屬催化下芳基親電試劑與親核試劑的偶聯(lián)是構(gòu)建芳基化合物的重要途徑，拓展親電試劑的類型一直是化學(xué)研究的熱點(diǎn)，包括鹵代烴、羧酸衍生物、芳基氰化物、芳基醚等在內(nèi)的親電試劑已得到廣泛發(fā)展。作為常見的有機(jī)結(jié)構(gòu)單元，芳基酮廣泛存在于藥物分子與天然產(chǎn)物中。如果可以通過金屬催化的碳碳鍵活化方式，實(shí)現(xiàn)類似模式芳基酮的親電試劑化，不僅可以極大拓展親電試劑的范圍，還可以實(shí)現(xiàn)芳基酮化合物的后期修飾。然而，目前相關(guān)研究主要集中在兩方面：張力環(huán)酮（三/四元環(huán)）和預(yù)裝導(dǎo)向基團(tuán)的酮。非張力環(huán)簡(jiǎn)單芳酮的碳碳鍵活化研究較少，仍缺乏一種通用的策略來實(shí)現(xiàn)芳酮的有效轉(zhuǎn)化。
芳基酮的轉(zhuǎn)化策略
為解決這一問題，研究人員發(fā)展了配體促進(jìn)下簡(jiǎn)單芳酮經(jīng)肟酯中間體活化的碳碳鍵斷裂策略。反應(yīng)歷經(jīng)氧化加成、β-碳消去過程生成芳基鈀物種，可以實(shí)現(xiàn)包括硼化、芳基化、氰基化、烯基化在內(nèi)的一系列轉(zhuǎn)化。該體系底物范圍廣、官能團(tuán)兼容度高，一些敏感基團(tuán)，例如鹵素、硝基、酯基、硼酯以及各種雜環(huán)底物，都可以很好的進(jìn)行反應(yīng)；還可以實(shí)現(xiàn)藥物分子（Probenecid、Adapalene）、香料（Tonalid）、天然產(chǎn)物（Apocynin）的后期修飾，為藥物篩選提供多樣性化合物庫(kù)。此外，研究人員從芳基酮出發(fā)，完成了兩步一鍋的克級(jí)實(shí)驗(yàn)和藥物分子的多官能團(tuán)化修飾，進(jìn)一步提升了反應(yīng)的實(shí)用性。
C-C鍵活化硼酯化在復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用
上海藥物所博士后李漢園和馬彪為論文第一作者，戴輝雄為論文通訊作者。該項(xiàng)研究獲得了中科院、科學(xué)技術(shù)部、國(guó)家自然科學(xué)基金以及上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202006740
來源：上海藥物所
