18F標(biāo)記的芳（雜）環(huán)的后期合成方法學(xué)十分重要，尤其是對(duì)于合成具有很高應(yīng)用價(jià)值的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）放射性示蹤劑。歷史上18F標(biāo)記的芳香族底物的合成方法中，最常見的是通過缺電子芳基鹵化物前體和K18F發(fā)生SNAr反應(yīng)制備（Scheme 1A）。芳基鹵化物作為放射性氟化芳烴的前體有很大的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼈儍?chǔ)量豐富、穩(wěn)定且合成方法豐富。但是SNAr（放射性）氟化反應(yīng)的底物范圍較窄，因?yàn)樾枰娮拥墓倌軋F(tuán)在芳香環(huán)來穩(wěn)定Meisenheimer型中間體。此外，即使具有如此高活性的底物，SNAr途徑通常需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間和極端的反應(yīng)條件，這使得它們不適用于許多后期放射性氟化。因此，該領(lǐng)域的關(guān)鍵目標(biāo)是發(fā)展更多用于（雜）芳基鹵化物和擬鹵化物的放射性氟化的互補(bǔ)方法。
最近的研究表明，以K18F為氟源，銅鹽如Cu(OTf)2和Cu(CH3CN)4PF6可實(shí)現(xiàn)芳基錫化物、芳基硼化物、二芳基碘代物和芳基C-H的放射性氟化反應(yīng)。這些體系成功的關(guān)鍵在于Ar-Cu-18F順利還原消除形成C(sp2)?18F鍵。這種有機(jī)金屬機(jī)理不同于SNAr反應(yīng)，由此它可以對(duì)缺電子和富電子的芳基均能實(shí)現(xiàn)放射性氟化。盡管取得了這些進(jìn)展，但類似的體系無法實(shí)現(xiàn)鹵代烴的放射性氟化。迄今為止，有兩篇工作報(bào)道了銅促進(jìn)的芳基鹵化物的親核19F氟化反應(yīng)（Scheme 1B）。但是，兩者都需要過量AgF作為氟源且兩者都不能應(yīng)用于18F放射性標(biāo)記。近日，美國(guó)密歇根大學(xué)的Melanie S. Sanford教授和Peter J. H. Scott教授合作，報(bào)道了N-雜環(huán)卡賓（NHC）銅絡(luò)合物介導(dǎo)的配體導(dǎo)向的芳基鹵化物放射性氟的反應(yīng)（Scheme 1C），該方法可以同時(shí)應(yīng)用于19F和18F-氟化反應(yīng)。該成果發(fā)表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c02637）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者的從劉國(guó)生課題組報(bào)道的2-(2-溴苯基)吡啶的19F-氟化標(biāo)準(zhǔn)條件（CuI(CH3CN)4PF6，Ag18F，NBu4PF6，在CH3CN中120 °C下反應(yīng)）入手（Scheme 1B），反應(yīng)0.5小時(shí)之后通過放射性薄層色譜和放射性高效液相色譜并沒有觀察到產(chǎn)物。此外，在篩選了18F源、溶劑、添加劑和溫度后，產(chǎn)率未明顯提升（eq. 1）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者注意到，與19F-氟化相比，放射性氟化反應(yīng)需要使用Ag18F作為亞微摩爾濃度的當(dāng)量底物。作者認(rèn)為這是因?yàn)镃uI(CH3CN)4PF6介導(dǎo)的放射性氟化反應(yīng)速度遠(yuǎn)小于18F的衰變速度。文獻(xiàn)報(bào)道表明Ar-Br化學(xué)鍵活化（CuI的氧化加成步驟）可能是限速步驟，作者認(rèn)為引入強(qiáng)電子給體例如NHC配體將加快這一關(guān)鍵步驟。此外，由于(NHC)CuI(F)絡(luò)合物可以直接從KF合成，這種方法避免了過量的AgF的使用。而且體積龐大的NHC配體可以穩(wěn)定CuI-F絡(luò)合物，避免其二聚或發(fā)生歧化反應(yīng)。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了檢驗(yàn)該假設(shè)，作者開始測(cè)試(NHC)CuI(19F)與2-(2-溴苯基)吡啶的反應(yīng)活性（Scheme 2A）。在篩選了不同的NHC配體之后，作者發(fā)現(xiàn)(IPr)CuI(19F)(A-19F)表現(xiàn)優(yōu)異。重要的是，對(duì)照研究表明其他11種金屬鹽組合在相同條件下反應(yīng)，產(chǎn)率小于3％。在沒有金屬銅的條件下，反應(yīng)無法進(jìn)行。通過對(duì)A-19F的時(shí)間進(jìn)程進(jìn)行研究，作者發(fā)現(xiàn)氟化反應(yīng)在140 °C下在2小時(shí)內(nèi)即可完成，30分鐘內(nèi)便能得到40％的產(chǎn)率（Scheme 2B）。這表明該體系可以應(yīng)用于實(shí)際的放射性氟化。最后，作者簡(jiǎn)單嘗試了少量底物，與劉國(guó)生課題組的CuI(CH3CN)4PF6/Ag19F體系相比，該氟化反應(yīng)具有更廣泛的底物范圍。對(duì)于大位阻吡啶底物，例如2-(2-溴苯基)-6-甲基吡啶，在劉國(guó)生課題組報(bào)道的條件下無法反應(yīng)，但作者利用他們的方法可以得到產(chǎn)率為34％的產(chǎn)物（Scheme 2C）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者緊接著嘗試這些結(jié)果轉(zhuǎn)化為放射性氟化反應(yīng)。(IPr)CuI(OTf)（A-OTf），2-(2-溴苯基)吡啶和K18F在DMF中在140 ℃下反應(yīng)30分鐘給出了10％放射化學(xué)轉(zhuǎn)化率（RCC）（Table 1, entry 1）。通過一系列的條件篩選（例如相轉(zhuǎn)移試劑，氮雜環(huán)等），作者成功提高了產(chǎn)率（Table 1，entries 2-5）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
掌握了這些優(yōu)化條件后，作者接下來研究了該反應(yīng)的底物范圍（Figure 1）。氯、溴和碘-2-苯基吡啶都能參與反應(yīng)得到10％到65％的RCC產(chǎn)率。作者尚不清楚1-I的產(chǎn)率低于1-Br的原因，但是，這些觀察結(jié)果與劉國(guó)生課題組報(bào)道的結(jié)果一致。該反應(yīng)條件對(duì)無論在雜環(huán)或者芳環(huán)上的官能團(tuán)均有優(yōu)異的兼容性，甚至其他氮供體包括惡唑啉、吡唑、環(huán)己基亞胺和甲磺胺亞胺也能參與反應(yīng)。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者還將該方法應(yīng)用于一些生物活性分子（或者類似物）中（Scheme 3）。在第一個(gè)例子中，應(yīng)用于基底細(xì)胞癌治療的vismodegib溴代類似物（19-Br）成功被氟化得到19-18F。在第二個(gè)例子中，作者通過氯化物前體成功合成了18F標(biāo)記的MK-2抑制劑PH089（20-18F）。最后一組研究集中于使用TRACERLabFXFN合成模塊自動(dòng)化放射合成1-18F，結(jié)果表明這種方法未來在PET應(yīng)用中的具有一定潛力。結(jié)論：Sanford課題組成功發(fā)展了一種銅介導(dǎo)的方法學(xué)用于多種芳基鹵化物的19F和18F-氟化。通過對(duì)銅催化介導(dǎo)的策略性設(shè)計(jì)，作者找到了提高所需放射性氟化反應(yīng)的速率和產(chǎn)率的關(guān)鍵，最終篩選出NHC配位的Cu絡(luò)合物。該方法學(xué)廣泛兼容多種含氮官能團(tuán)，因此該反應(yīng)能夠合成生物學(xué)相關(guān)分子例如19-18F和20-18F。
