▲第一作者：杜小勇，肖燁 ；通訊作者： 張緒穆，陳根強
論文DOI： 10.1038/s41467-020-17057-z 今天，非常榮幸邀請到南方科技大學(xué)張緒穆教授課題組對他們最新發(fā)表的nature communications文章（DOI: 10.1038/s41467-020-17057-z）進(jìn)行賞析。本文主要由論文第一作者杜小勇和肖燁撰寫，講席教授張緒穆和研究助理教授陳根強指導(dǎo)完成，在此特別感謝他們的大力支持。手性是一種普遍的屬性，在自然界中廣泛地存在。對生命體來說，不同手性的分子會產(chǎn)生不同的影響；研究表明往往一種手性的分子對生命體有利或無害，而其對映異構(gòu)體可能對生命體造成傷害，所以手性分子在生命與自然科學(xué)研究中具有重要意義。人們對于手性藥物的關(guān)注與重視，是從20世紀(jì)60年代著名的“反應(yīng)?！笔录_始的?！胺磻?yīng)?！保ㄉ忱劝罚┮婚_始是作為治療婦女妊娠反應(yīng)的藥物，但是，隨后醫(yī)生發(fā)現(xiàn)這種藥物會致使新生嬰兒發(fā)生短肢畸形。隨后的研究表明該藥物的不同異構(gòu)體具有不同的生物活性，其中R-對映體具有鎮(zhèn)靜作用，而S-對映體則是導(dǎo)致慘劇的罪魁禍?zhǔn)?。自“反?yīng)?！笔录螅茖W(xué)家們對手性藥物逐漸重視起來。在早期，人們主要是通過從天然產(chǎn)物中提取、對外消旋體拆分法等方法獲取手性藥物，但是這些方法具有產(chǎn)量低，效率低等缺點。隨著現(xiàn)代合成方法學(xué)的發(fā)展，不對稱氫化逐漸成為一種環(huán)境友好、高原子經(jīng)濟(jì)性、高效獲得高光學(xué)活性手性分子的方法之一，并在藥物合成領(lǐng)域逐漸受到人們的重視。手性羧酸類化合物在藥物、農(nóng)藥、調(diào)料、香水、保健品等領(lǐng)域中具有十分廣泛的應(yīng)用。尤其，該類化合物常見于手性藥物分子或重要有機中間體的合成之中，因此對合成該類化合物的不對稱氫化反應(yīng)的活性和選擇性提出了一定的要求。目前為止，銥、釕或銠/手性雙膦配體體系在催化不飽和羧酸類底物不對稱氫化反應(yīng)中占有主導(dǎo)地位，表現(xiàn)出了優(yōu)秀的催化活性以及立體選擇性。例如，南開大學(xué)周其林教授課題組多年來發(fā)展了多種SIPHOX、SpiroPAP、SFDP等手性雙膦配體，并應(yīng)用于α,β-不飽和羧酸的不對稱氫化，取得了優(yōu)異的結(jié)果。不飽和羧酸作為合成諸如萘普生、布洛芬、酮洛芬等藥物分子的重要合成中間前體，發(fā)展這系列類底物的不對稱氫化則具有重要意義。在過去的30年間，通過銥、釕、銠等貴金屬與手性雙膦配體的體系已經(jīng)實現(xiàn)了α,β-不飽和羧酸的高效、高選擇性不對稱氫化。但是貴重金屬價格高昂，儲量有限且環(huán)境不友好。廉價金屬如鐵、鈷等儲量豐富、價格低廉、環(huán)境友好。因此，本論文將探索基于廉價金屬催化體系，實現(xiàn)α,β-不飽和羧酸的高效高選擇性不對稱氫化反應(yīng)。我們選用商業(yè)可得且價格低廉的α-苯基肉桂酸作為α-取代肉桂酸不對稱氫化的模版底物，通過對鈷金屬前體的篩選確定了Co(acac)2為最優(yōu)金屬前體后，進(jìn)一步對一系列的手性雙膦配體進(jìn)行考察，由實驗結(jié)果可知，(S,S)-Ph-BPE得到了最優(yōu)結(jié)果。接下來，我們對反應(yīng)溶劑、催化劑用量、添加劑、氫氣壓力和反應(yīng)溫度進(jìn)行進(jìn)一步考察，并最終確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件，即0.1 mmol的底物1a，在1 mol%的金屬前體Co(acac)2、配體(S,S)-Ph-BPE催化下，加入10 mol%的鋅粉作為添加劑下，以異丙醇做溶劑，在40 atm的氫氣壓力和室溫下反應(yīng)24 h，可以得到高達(dá)>98%的轉(zhuǎn)化率和97%的ee值。同時，在進(jìn)行高TON的嘗試中，我們使用0.05 mol%的催化劑用量，取得了高達(dá)1860的TON。當(dāng)我們使用以上所得最優(yōu)條件應(yīng)用于α-取代丙烯酸和丁烯酸的不對稱氫化反應(yīng)中時，效果不佳，所以我們進(jìn)一步對金屬前體和反應(yīng)溶劑進(jìn)行考察，最終得到了2個分別適用于α-取代丙烯酸和丁烯酸的CoCl2/(S,S)-Ph-BPE的催化體系。我們對所得到的Co/(S,S)-Ph-BPE的催化體系進(jìn)行了底物普適性的考察，由實驗結(jié)果可知，催化體系在多種α,β-不飽和羧酸的不對稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)優(yōu)異，且能夠很好地適用于鄰位、間位含有取代基地底物，說明催化體系具有極高的底物普適性。同時，我們還將催化體系應(yīng)用于6個藥物分子或藥物分子重要中間合成體的不對稱氫化，其中，對于著名的治療瘧疾的特效藥青蒿素，我們以克級規(guī)模的得到了其合成中間體，并取得了97/3的dr值。為了進(jìn)一步探索催化劑活化方式以及對α,β-不飽和羧酸的不對稱加氫機理，我們進(jìn)行了一些控制實驗的研究。Chirik等先前的研究表明，鋅、錳或LiCH2Si(CH3)3等添加劑在鈷催化烯胺的不對稱氫化中是有重要作用，并在其中充當(dāng)預(yù)催化劑的活化劑，以生成具有催化活性的鈷物種。但我們在篩選溶劑時發(fā)現(xiàn)，對于模版底物α-苯基肉桂酸1a可以在無添加劑的條件下，得到70%的轉(zhuǎn)化率和94% ee。實驗數(shù)據(jù)表明，羧酸可以充當(dāng)活化劑并影響活化過程。當(dāng)?shù)孜?strong>1b上的羧基被轉(zhuǎn)化成乙酯時，底物1b’在標(biāo)準(zhǔn)條件下并未反應(yīng)，與底物1b的高收率和高ee值形成鮮明的對比。這說明羧酸可以充當(dāng)反應(yīng)的活化劑并影響活化過程。同時，當(dāng)反應(yīng)體系中加入乙酸或1b后，通過核磁依舊未檢測到1b’的氫化產(chǎn)物。這些實驗結(jié)果表明羧酸不僅僅是在催化劑活化過程中起到了一定的作用，底物1b的羧基可能通過與金屬中心的相互作用參與到催化循環(huán)中，進(jìn)而影響反應(yīng)活性和對映選擇性的控制。此外，我們還進(jìn)行了一些氘代實驗。我們使用氘氣作為反應(yīng)的氣體，發(fā)現(xiàn)生成了全氘代的產(chǎn)物，說明反應(yīng)的氫源均由氫氣提供。我們使用氘代異丙醇替換掉反應(yīng)溶劑，并加入一定量的氘代乙酸，發(fā)現(xiàn)并未生成氘代產(chǎn)物，說明催化循環(huán)中可能存在的鈷烷基物種并未被溶劑和底物質(zhì)解。基于實驗現(xiàn)象以及先前文獻(xiàn)報道的關(guān)于銥催化α,β-不飽和羧酸的不對稱氫化的機理研究，本課題提出了一個相應(yīng)的反應(yīng)機理。關(guān)鍵的催鈷單氫物種E可以通過兩種途徑產(chǎn)生。當(dāng)沒有添加鋅粉時，鈷單氫物種E可以通過羧基介導(dǎo)的氫氣異裂過程生成。Co(acac)2和(S,S)-Ph-BPE絡(luò)合生成絡(luò)合物A，然后與更酸性的底物1b進(jìn)行配體交換生成雙羧酸物種B。然而當(dāng)使用單電子還原劑時，E可能是通過二氫物種D質(zhì)子化后與1b配合而產(chǎn)生的。值得注意的是，添加單電子還原劑有利于在催化劑負(fù)載低的情況下獲得完全轉(zhuǎn)化，于是我們猜測該反應(yīng)中使用的Zn或Mn的能夠提高轉(zhuǎn)化率的原因大概是由于Co(II)前體的活化能力增強以及抑制了活性催化劑的失活。鈷單氫物種E隨后進(jìn)入催化循環(huán)。E經(jīng)過分子內(nèi)的遷移插入生成五元中間體F。F與氫氣配位形成G，隨后經(jīng)歷σ鍵復(fù)分解得到H。中間體H與不飽和羧酸底物的進(jìn)行配體交換釋放了氫化產(chǎn)物2b并再生了氫化鈷配合物D。正如機理研究所表明的，羧基將底物錨定到鈷金屬的中心并引發(fā)反應(yīng)，這就是為什么當(dāng)使用相應(yīng)的酯代替酸時，沒有發(fā)生氫化反應(yīng)的原因。本論文通過篩選廉價金屬鈷前體、多類手性雙膦配體、添加劑等，最終得到Co(acac)2/Ph-BPE以及CoCl2/Ph-BPE兩種催化體系，并將催化體系應(yīng)用于一系列的α-取代肉桂酸、α-取代丁烯酸和α-取代丙烯酸等α,β-不飽和羧酸的不對稱氫化中，取得了不錯的效果，同時為手性羧酸藥物及生物活性分子等的中間體的合成提供了一種綠色經(jīng)濟(jì)的合成方法。
