論文DOI：10.1038/s41467-020-17224-2
酮類化合物在有機化學中有著重要的作用，其結構單元廣泛存在于天然產物、醫(yī)藥分子、染料以及香料之中。它也是有機合成中的一個多功能反應中心。許多常用的人名反應，例如Mannich反應、Wittig反應、Grignard反應、Passerini反應、Baeyer-Villiger氧化和Wolff-Kishner-Huang還原反應都介紹了酮的一系列轉化過程。長期以來，開發(fā)一種實用性酮類化合物的合成方法一直是化學家們關注的熱點。常見的羧酸與有機鹵化物具有商業(yè)可得、結構多樣等特點，然而，使用這兩種化合物制備酮時，往往需要預先制備必要的中間體，比如：酰胺、醛類和格氏試劑等。當以醛類化合物為底物時，還需進行二次氧化。目前，酮的合成主要依賴于過渡金屬催化活性羰基單元（如酰氯或酸酐）與有機金屬試劑之間的碳-碳鍵偶聯反應（Figure1 b）。一般情況下，活性羰基單元是通過羧酸多步驟制備所得，而有機金屬化合物是通過有機鹵化物的金屬化制得，這些過程往往意味著底物官能團容忍性較差，或者需要繁瑣的官能團保護/去保護過程。▲Figure 1. Catalytic cross-electrophile coupling between carboxylic acids and organohalides by means of a combination of photoredox, phosphoranyl radical and nickel catalysis.
在最優(yōu)的反應條件下，我們首先考察了芳香羧酸底物的適用范圍。芳香酸的鄰位、間位以及對位上的富電子官能團和吸電子官能團對該反應的影響較小，并且得到了62%-83%的產率。在該反應條件下，一系列實用性官能團，如溴、羰基、末端烯烴、內炔和縮醛都能很好地兼容，其中有些官能團在傳統(tǒng)的Weinreb合成酮的方法中是不兼容的。雜芳烴羧酸在最優(yōu)化的反應條件下也能以中等到良好的產率得到了二雜芳酮。▲Figure 2. Carboxylic acid scope at a 0.2 mmol scale under standard conditions.
隨后，我們考察了芳香溴化物的底物范圍（Figure 3），并發(fā)現許多商業(yè)易得的芳香溴化物都能以良好的產率得到酮。含有酯基，氰基，末端炔烴，烯烴和雜環(huán)的底物都具有良好的容忍性，表明了該策略具有廣泛的實用性。利用該策略可以得到高產率的含氟二芳基酮。在該反應中，一些鹵代烷烴也能很好的兼容，并且可以得到高產率的酮。當使用氯化芐時，相應的酮的收率為46%，同時生成大量的副產物酯，這可能是由于親核取代的副反應引起的。該方法操作簡單，步驟經濟，在克級反應（5 mmol規(guī)模）也可以得到產率相當的產物。▲Figure 3. Reaction scope on a 0.2 mmol scale under standard conditions. ?5 mmol scale. ?Benzyl chloride was used.
為了進一步證明該方法的普適性，我們利用該策略合成一系列復雜的酮類化合物（Figure 4）。非諾貝特（50）是一種調節(jié)血脂水平和血液粘度的藥物，利用該方法可一步制備，收率65%。另外，我們也以中等的產率獲得其他復雜的酮類化合物。▲Figure 4. Concise synthesis of complex ketones from carboxylic acids and aromatic bromides. Carboxylic acids are blue and aromatic bromides are pink.
我們在氘代DMF/MeCN混合溶劑中進行了Ar-Ni（II）中間體（56）與1.5當量的Ph3P的化學計量反應。值得注意的是，31P核磁共振分析沒有觀察到配體交換的Ar-Ni（II）中間體（56）（Figure 5）。在光催化條件下，Ar-Ni（II）中間體（56）與對甲基苯甲酸進行了反應，并且得到了脫氧C-C偶聯產物（35），產率為42%，進一步驗證了所提出的機理過程。▲Figure 5. Stoichiometric reactions of Ar-Ni(II) intermediates.
我們發(fā)展了芳香羧酸和有機鹵化物的親電交叉偶聯反應。羧酸和有機基鹵化物是商業(yè)易得而廉價的化學原料。通過光氧化還原、金屬鎳和磷?；杂苫鶇f同催化策略，合成了一系列結構多樣、兼容性較好的酮類化合物。該合成策略明顯的提高了合成效率，具有步驟經濟性，同時也為難以通過Weinreb酮合成策略制備的酮類化合物打開了一扇大門。南京大學謝勁課題組成立于2017年，隸屬于南京大學化學化工學院、配位化學國家重點實驗室和化學和生物醫(yī)藥研究院。目前該團隊擁有包括副研究員、博士后、博士研究生、碩士研究生和研究助理等在內的15名成員。團隊長期致力于多樣性催化合成理念提升對分子的構筑能力，目前主要研究興趣為雙核金屬催化和可見光的協同催化，希望通過高效、綠色的合成方法創(chuàng)新進一步促進新醫(yī)藥和新材料的發(fā)展，獨立工作后，已在Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nature Commun.等雜志上發(fā)表論文17篇。課題組網頁：https://webplus.nju.edu.cn/Xie/main.psp
