烯烴是區(qū)域和對映選擇性轉(zhuǎn)化的優(yōu)良平臺。由于它們普遍存在于藥物中，并且與羰基和其他極性官能團(tuán)具有正交反應(yīng)性，因此也被用于后期官能團(tuán)化。近年來，三組分烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)以其獨(dú)特的能力，通過在π體系中同時(shí)構(gòu)建兩個(gè)新的C?C鍵來簡化復(fù)雜脂肪族結(jié)構(gòu)的組裝，引起了廣泛關(guān)注。過渡金屬，特別是鈀和鎳，在開發(fā)催化這些轉(zhuǎn)化中發(fā)揮了重要作用，后者使各種基于Csp3的合作伙伴得以利用。然而，盡管取得了重大進(jìn)展，烯烴的催化不對稱二碳化反應(yīng)，特別是催化三組分反應(yīng)的不對稱二碳化反應(yīng)，在很大程度上仍然不發(fā)達(dá)。G.Liu及其同事開發(fā)了，原位生成的三氟甲基自由基通過雙鍵加成生成中間體，這些中間體隨后被手性銅物種截獲，從而產(chǎn)生高效的對映選擇性三氟甲基芳基化和氰基三氟甲基化反應(yīng)。有趣的是，最近X.-Y.Liu等人也報(bào)道了這些自由基中間體氧化成相應(yīng)的碳正離子，在手性磷酸有機(jī)催化劑存在下制備相應(yīng)的手性全氟烷基芳基化產(chǎn)物（方案1A）。Studer等人最近報(bào)道的手性磷酸也用于光催化的三組分Minisci反應(yīng)中。在另一種方法中，Morken小組利用硼原子上已被證實(shí)的1,2-金屬鹽重排，開發(fā)出一系列鈀和鎳催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。通過將化學(xué)計(jì)量量的有機(jī)鋰或-鎂試劑添加到乙烯基硼烷中原位生成的硼酸鹽中間體在β位置經(jīng)歷芳基化或烷基化，在1,2-重排后提供具有良好立體控制水平的相應(yīng)烷基硼酸酯（方案1B）。最近，還報(bào)道了鎳催化的乙烯基硼烷不對稱二羰基化反應(yīng)。盡管這些變革產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，但仍面臨著多重挑戰(zhàn)。首先，方法仍然是高度定制的烯烴合作伙伴能夠穩(wěn)定快節(jié)奏的自由基/陽離子中間體參與這些轉(zhuǎn)變。此外，許多這些協(xié)議依賴于高反應(yīng)性，因此敏感的有機(jī)金屬物種，如有機(jī)鋰、鋅或-鎂試劑。在這種情況下，非常需要能夠促進(jìn)依賴中性前體的各種烯烴的不對稱分子間二碳官能化的能力。易得的Csp2-和Csp3-鹵化物都是理想的反應(yīng)伙伴，因?yàn)椴恍枰瘜W(xué)計(jì)量，高反應(yīng)性的有機(jī)金屬試劑的使用，從而提高了這些轉(zhuǎn)化方法的操作簡便性，官能團(tuán)相容性和成本效益。需要克服包括這些親電試劑固有的低反應(yīng)性及其潛在副反應(yīng)（即自偶聯(lián)、β-氫化物消除、直接交叉偶聯(lián)等）在內(nèi)的多種障礙，以確保成功的結(jié)果。受還原性交叉偶聯(lián)方法的優(yōu)點(diǎn)的啟發(fā)，最近公開了幾種鎳催化的分子間烯烴二碳官能化。在這里，瑞士蘇黎世大學(xué)化學(xué)系Cristina Nevado 課題組設(shè)計(jì)了這種類型轉(zhuǎn)換的高效不對稱示例（方案1c）。（10.1021/jacs.0c05254）從機(jī)理上講，設(shè)計(jì)依賴于在還原條件下用鎳活化烷基碘來產(chǎn)生烷基I。此外，Csp2-X前體（Csp2 = Ar，乙烯基； X = Br，I）通過氧化加成被活化，生成II型Csp2-鎳中間體。取代這兩個(gè)物種之間的直接偶聯(lián)，烷基自由基I被不同的烯烴捕獲，從而在中繼過程中形成了新的烷基-Ni（III）絡(luò)合物（III）。配合物II和III的組合可通過還原消除實(shí)現(xiàn)第二個(gè)C-C鍵形成反應(yīng)。已經(jīng)確定了基于（L）-（+）-異亮氨酸的手性雙惡唑啉配體可控制此過程中的立體化學(xué)結(jié)果。因此，以完全區(qū)域和立體選擇性的方式，同時(shí)與多種容易獲得的烯烴（包括乙烯基酰胺，乙烯基硼烷和乙烯基膦酸酯）同時(shí)添加了兩種不同的易于獲得的親電試劑，即Csp2-和Csp3-鹵化物。因此，該過程被稱為“不對稱自由基中繼還原偶聯(lián)”（ARRRC），不含敏感的有機(jī)金屬試劑，并在室溫下進(jìn)行。此外，就在這些轉(zhuǎn)化中獲得的手性酰胺而言，隨后的衍生化展示了這種新方法用于直接組裝手性結(jié)構(gòu)單元（例如伯，仲胺和惡唑啉）的潛力。
選擇N-乙烯基苯甲酰胺、碘代苯和碘化叔丁基為反應(yīng)伙伴，尋找轉(zhuǎn)化的最佳條件。經(jīng)過篩選，包括不同的鎳源、溶劑、還原劑和添加劑（有關(guān)更多詳細(xì)信息，請參閱SI），評估包括單惡唑啉和雙惡唑啉模板在內(nèi)的不同手性配體（圖1）。最后，L8（9mol%）與NiBr2·DME催化劑（7.5mol%）的組合，使手性酰胺1的收率（95%）接近定量，且具有良好的立體控制（94%ee）。
在掌握最佳反應(yīng)條件的情況下，接下來將檢查該轉(zhuǎn)化的底物范圍（方案2）。廣泛的電子和空間差異取代的碘芳烴（Ar-I，Ar = Ph，p- Tol，p-OMeC6H4，p-tBuC6H4，m-CF3-C6H4，pF-C6H4，2,3-和3,5- （CH3）2-C6H3，p-COMe-C6H4）具有高對映選擇性（ee的90％至94％），以良好至優(yōu)異的收率（40％至97％）提供了相應(yīng)的產(chǎn)物1-9。雜環(huán)化合物（例如吡啶和吲哚類化合物）也是報(bào)道的使用乙烯基硼酸酯物種的工藝中具有挑戰(zhàn)性的伙伴，在這種溫和的三組分反應(yīng)中具有良好的耐受性，如產(chǎn)物10-12的有效形成所證明。有趣的是，通過將Ni催化劑的負(fù)載量增加到10 mol％，乙烯基溴化物也可以成功地并入這些轉(zhuǎn)化中，從而可以分別以62％和73％的收率分離出相應(yīng)的手性烯丙基酰胺13和14，ee分別為81％和92％。。在所有上述情況下，在所使用的碘代芳烴的整個(gè)面板上均觀察到極好的區(qū)域選擇性和對映選擇性（方案2a）。通過對氟取代的酰胺（R）-6的X射線衍射分析，明確證實(shí)了中繼交叉偶聯(lián)產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。如方案2b所示，該反應(yīng)可以成功地?cái)U(kuò)展至不同的叔鹵化物。無環(huán)和環(huán)狀烷基碘均被摻入相應(yīng)的酰胺中，以所需的對映體控制水平（15-18、74-85％的收率，93-94％ee）提供所需的產(chǎn)物。摻入叔烷基的能力代表了一個(gè)吸引人的特征，因?yàn)楦叨瓤臻g受阻的親電試劑通常難以進(jìn)行這些轉(zhuǎn)化。不幸的是，在這些條件下不能成功地引入全氟烷基碘。
該方法也適用于不同乙烯基酰胺受體的利用（方案2c）。有趣的是，芳基上的供電子和吸電子取代基對氮的耐受性都很好，盡管需要更高的催化劑負(fù)載量來完成對缺電子衍生物21的轉(zhuǎn)化。下一步，作者試圖在這些轉(zhuǎn)變中進(jìn)一步擴(kuò)大烯烴受體的范圍。令人高興的是，乙烯基硼酸酯是一種在廣泛的轉(zhuǎn)化過程中有用的中間體，在對先前優(yōu)化的條件進(jìn)行微小的修改后，證明其能夠適應(yīng)這種不對稱的自由基中繼還原交叉耦合。為此，采用L8與NiBr2·glyme制備了鎳配合物Cat1。在1當(dāng)量的LiBF4存在下使用10 mol％的Cat1可以干凈地形成所需的仲烷基硼酸酯衍生物。
為方便起見，使用THF水溶液中的NaBO3·4H2O將所得產(chǎn)物原位氧化為相應(yīng)的仲醇。如方案3中所示，在乙烯基硼部分上摻入了各種芳基和乙烯基鹵化物以及叔烷基碘化物，具有恒定的收率和優(yōu)異的區(qū)域和絕對立體控制。類似類固醇天然產(chǎn)物以及氨基酸衍生物的底物也適用于不對稱雙碳官能化方案，從而為相應(yīng)的產(chǎn)物31和32提供了高水平的非對映異構(gòu)控制。此外，還證明了在標(biāo)準(zhǔn)條件下，膦酸乙烯基酯可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對映體富集的加合物（33）。盡管其廣泛的適用性，但不能成功地應(yīng)用于仲烷基碘，也不能成功地應(yīng)用于烯烴受體，例如N-Boc-或N-Ts保護(hù)的乙烯基酰胺或乙烯基硅烷。
為了進(jìn)一步說明該方法的合成效用，對方案2中最初獲得的手性酰胺進(jìn)行了幾次轉(zhuǎn)化（方案4，頂部）。 13的鈀催化氫化轉(zhuǎn)為相應(yīng)的手性仲胺34，并且立體保持。重要的是要注意，由于兩個(gè)脂族取代基的空間和電子特性差異最小，已證明對這類胺的對映選擇性催化途徑難以實(shí)現(xiàn)。通過RuCl3 / NaIO4的氧化可裂解14中的烯烴基，以91％的收率和91％的ee得到α氨基酮35。可以通過在m-CPBA存在下進(jìn)行直接的一鍋非對映選擇性環(huán)氧化反應(yīng)來組裝一個(gè)包含三個(gè)連續(xù)手性中心的對映體富集的三取代環(huán)氧化物（36）。隨后的路易斯酸催化的開環(huán)反應(yīng)以5：1的dr和62％的產(chǎn)率提供了手性單惡唑啉37，因此顯示了我們的方法朝著發(fā)現(xiàn)配體的新途徑的潛力。最后，在Schwartz試劑的存在下對苯甲酰胺部分的脫保護(hù)導(dǎo)致伯胺38的干凈形成，其產(chǎn)率幾乎是定量的，并且立體控制幾乎是完美的（方案4，底部）。
為了闡明該過程的立體化學(xué)結(jié)果，對產(chǎn)生酰胺1的反應(yīng)進(jìn)行了DFT計(jì)算。在形成中間體III之前，觀察到的R構(gòu)型產(chǎn)物（TSR）的過渡態(tài)顯示了羰基的相互作用。具有Ni中心的酰胺（dNi-O = 2.093?）。盡管這種相互作用很弱，但它能使L8的一個(gè)氮原子部分解配（dNi-N1 = 2.098和dNi-N2 = 4.280?），從而使引入的芳基部分和仲丁基鏈之間的空間接觸減至最小雙惡唑啉配體的結(jié)構(gòu)，從而解釋了最終產(chǎn)物的R-構(gòu)型。由于金屬中心周圍更擁擠的環(huán)境，導(dǎo)致產(chǎn)生次要對映異構(gòu)體（TSS）的過渡態(tài)在能量上不利（ΔΔG?= 2.1 kcal / mol），因?yàn)轷０返聂驶c金屬中心之間沒有明顯的相互作用觀察到（dNi-O = 2.203?），盡管程度不同，配體的兩個(gè)氮原子仍與Ni配位（dNi-N1 = 2.630和dNi-N2 = 2.107?）（方案5）。
總之，作者在這里提出了一種高效的烯烴不對稱分子間還原性雙碳官能化反應(yīng)。各種現(xiàn)成的Csp2-和Csp3鹵化物在室溫下通過烯烴同時(shí)添加到一種高度敏感的有機(jī)金屬試劑中，因?yàn)樗蕾囉谟袡C(jī)還原劑。。反應(yīng)通過基于（L）-（+）-異亮氨酸手性雙惡唑啉配體的手性烷基Ni（III）-中間體進(jìn)行。 DFT計(jì)算證實(shí)，在過渡態(tài)下，烯烴上存在的配位點(diǎn)穩(wěn)定了Ni中心，從而有助于Csp3-Csp2鍵形成反應(yīng)的立體確定結(jié)果。這種轉(zhuǎn)換稱為“非對稱自由基中繼還原偶聯(lián)”，能夠在極其溫和的反應(yīng)條件下與多種烯烴（乙烯基酰胺，乙烯基硼烷，乙烯基膦酸酯）發(fā)生反應(yīng)。此外，在此方法中獲得的手性酰胺的多次轉(zhuǎn)化顯示了在直接組裝手性結(jié)構(gòu)單元（例如伯胺和仲胺和惡唑啉）方面的合成潛力。
10.1021/jacs.0c05254
Asymmetric Ni-Catalyzed Radical Relayed ReductiveCoupling
Xiaofeng Wei, WeiShu, Andre?s García-Domínguez, Estíbaliz Merino, and Cristina Nevado*
