論文DOI：10.1021/jacs.0c01766 本文報道了金屬銥催化烯丙基碳酸酯和乙烯基疊氮的不對稱偶聯(lián)反應(yīng)，用于構(gòu)建β-手性羰基化合物的方法。該方法使用乙烯基疊氮作為乙酰胺和乙腈的替代物，以優(yōu)異的對映選擇性得到了γ，δ不飽和β取代的酰胺和腈化合物。產(chǎn)物能夠轉(zhuǎn)化為氮雜環(huán)和含氮藥物分子，證明了該方法具有較高的實(shí)用價值。酰胺和腈作為重要的化工原料，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成，生物醫(yī)學(xué)和材料科學(xué)中。由于其烯醇碳負(fù)離子具有“硬”的親核性，乙酰胺和乙腈很難用于催化不對稱反應(yīng)。尤其是乙腈參與的高對映選擇性的碳碳鍵偶聯(lián)反應(yīng)仍未報道。過渡金屬催化的不對稱烯丙基烷基化（AAA）反應(yīng)是一種有效的合成手性化合物的方法。Ir催化的羰基化合物的不對稱烯丙基化反應(yīng)是構(gòu)建碳手性中心的最重要方法之一。丙二酸酯、丙二腈等羰基衍生物由于易形成穩(wěn)定的碳負(fù)離子，可以直接參與AAA反應(yīng)。但是，α-C-H酸性較弱的單羰基化合物所形成的烯醇負(fù)離子很不穩(wěn)定，很難選擇性與烯丙基親電試劑反應(yīng)。（圖 1a）目前，尋找穩(wěn)定的烯醇替代物是解決方案之一。例如，加州大學(xué)的Hartwig教授將烯醇硅醚作為親核試劑實(shí)現(xiàn)了酮和酯的AAA反應(yīng)；上海有機(jī)所的游書力研究員成功實(shí)現(xiàn)酮酸酯的脫羧AAA反應(yīng)；蘇黎世聯(lián)邦理工大學(xué)的Carreira教授最近將乙烯基縮醛和縮醛亞胺作為親核試劑分別實(shí)現(xiàn)了乙酸酯和乙酰胺的AAA反應(yīng)。(圖 1b)烯基疊氮化合物是一類常用的氮雜偶極子，用于構(gòu)建雜環(huán)類化合物。最近，化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)烯基疊氮能夠用作碳親核試劑，構(gòu)建b-取代的酰胺和腈化合物。我們設(shè)想以乙烯基疊氮作為乙酰胺烯醇化物和乙腈碳負(fù)離子的替代物，利用路易斯酸和手性金屬銥的協(xié)同催化作用來實(shí)現(xiàn)乙腈和乙酰胺的AAA反應(yīng)。（圖 2）我們采用Ｃａｒｒｅｉｒａ發(fā)展的手性銥催化體系，很快確定最佳條件，隨后考察了烯丙基碳酸酯和烯基疊氮的底物范圍（表 1）。烯丙基底物上芳基的位置和電性對產(chǎn)率和對映選擇性幾乎沒有影響。該反應(yīng)也適用于稠環(huán)（α-或β-萘基）和雜芳基（3-噻吩基或3-吲哚基）取代底物。對于烯基疊氮來說，烷基，芳基，烷氧基，鹵代，羰基，硝基，酯，CF3和氰基均耐受，但鄰位取代的芳基不耐受，α-烷基或烯基取代的乙烯基疊氮化物未反應(yīng)。當(dāng)使用化合物4作為親核試劑，可高效合成一系列γ，δ不飽和β取代的腈化合物。如表２所示，烯丙基底物芳基單元上可耐受烷基，炔基，芳基，鹵代，羰基，酯基均耐受。同時，稠環(huán)（α-或β-萘基）和雜芳環(huán)（3-噻吩基或3-吲哚基）取代的烯丙基碳酸酯也可反應(yīng)。盡管烷氧芳基取代的烯丙基碳酸酯不穩(wěn)定且無法反應(yīng)，相應(yīng)的烯丙基醇可參與反應(yīng)。此外，這種催化方法已成功用于制備治療重度抑郁癥的GluN2B抑制劑BMS-986169。（圖 3）使用烯丙醇６作為親電試劑，InCl3作為路易斯酸的條件下進(jìn)行反應(yīng)，可得到對映體純的烯丙基腈７。使用LiAlH4還原，并用Boc-進(jìn)行保護(hù)，可以80%的收率得到高烯丙基胺８。再通過不對稱Sharpless雙羥化反應(yīng)和伯羥基的選擇性磺?；磻?yīng)，可以中等非對映選擇性得到９a和９a'。柱色譜法分離混合物，以64%的收率得到單一異構(gòu)體９a。再通過三步轉(zhuǎn)化成功獲得了高光學(xué)純度的（S,S）-１０。通過控制實(shí)驗，質(zhì)譜，核磁等工作對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（圖 4）。在路易斯酸存在下，手性Ir(I)配合物通過氧化加成活化烯丙基碳酸酯（1a），形成Ir(III)中間體（I）和[LA-OtBu]-。I和烯基疊氮進(jìn)行偶聯(lián)得到亞氨基重氮離子（II）。當(dāng)α位為2-羥基-2-異丙基時（4），中間體 Ⅱ 經(jīng)歷斷裂過程得到5a。當(dāng)R為苯基時，經(jīng)Schmidt重排得到高反應(yīng)活性的氰基正離子III，后者立即被[LA-OtBu]-捕獲，形成亞氨酸酯中間體IV或直接水解生成酰胺。對反應(yīng)體系進(jìn)行高分辨質(zhì)譜（HRMS）研究發(fā)現(xiàn)，形成了中間體IV與質(zhì)子匹配的主要物種。對照試驗表明，痕量的水可能會導(dǎo)致中間體II直接水解生成酮式產(chǎn)物（3a'）。這些結(jié)果表明，α位為芳基取代的烯基疊氮與烯丙基碳酸叔丁酯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)時，通過施密特重排/醇解途徑獲得酰胺。總的來說，我們在過渡金屬催化的不對稱偶聯(lián)反應(yīng)中，首次使用烯基疊氮作為乙酰胺烯酸酯和乙腈碳負(fù)離子的替代物，高對映選擇性地構(gòu)建β取代的酰胺和腈。產(chǎn)物能夠轉(zhuǎn)化為手性吡咯烷和哌啶（BMS-986169的關(guān)鍵中間體）等重要的雜環(huán)化合物。曹鵬課題組成立于2017年，現(xiàn)有講師、副教授和研究生15余人。課題組主要從事藥物導(dǎo)向的合成方法學(xué)研究，已在Angew. Chem.、Chem. Sci.、OL、ACS Cata.等雜志上發(fā)表論文十余篇。更多信息請關(guān)注課題組網(wǎng)頁：https://www.x-mol.com/groups/sicnu-chem613。
