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吡唑、吡喃和嘧啶是什么,有什么作用？
吡唑、吡喃和嘧啶是醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)、材料學(xué)廣泛應(yīng)用的重要化合物：吡唑片段擁有多種生理作用，包括止痛、抗發(fā)炎、退燒、抗心律失常、鎮(zhèn)靜、松弛肌肉、精神興奮、抗痙攣、一元胺氧化酶抑制劑，抗糖尿病和抗菌等；同樣，吡喃核也是多數(shù)苷類化合物（如葡萄糖，阿拉伯糖等）的基本結(jié)構(gòu)；嘧啶基序有廣泛的生物活性，在許多藥物中起著至關(guān)重要的作用。 此外，吡咯并吡喃并嘧啶及其衍生物具有廣泛的生物活性，例如吡喃并吡唑A可作為軟體動(dòng)物殺劑，B是Chk1抑制劑，C為抗菌劑，在著名的藥物西地那非中也存在吡唑并嘧啶核。D中的吡喃嘧啶單元可作為抗糖尿病藥，吡唑并吡喃并嘧啶E則是抗炎藥等。 含有吡唑吡喃嘧啶的不同有機(jī)化合物 ▲ 02 常規(guī)合成方法復(fù)雜、費(fèi)時(shí)費(fèi)力、易造成污染和浪費(fèi) 文獻(xiàn)調(diào)查顯示，吡唑并吡喃并嘧啶的合成路徑很復(fù)雜，需要用到非常多的催化劑，例如DABCO、SDS、TiO2納米線、OMWC納米管、葡甲胺、Cu-IMS納米粒子、ChCl：尿素、油酸、MNS離子液體、PEG-400、磁化水、纖維素基納米復(fù)合材料和SBA-PR-SO3H等。現(xiàn)有的合成路線需要制備催化劑，需要特殊的反應(yīng)條件，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，合成工序繁瑣，而且在合成的過(guò)程中大部分有機(jī)溶劑都會(huì)被浪費(fèi)，這些有機(jī)溶劑會(huì)對(duì)環(huán)境造成很大的威脅。 因此，生產(chǎn)上急需一種綠色、高效、經(jīng)濟(jì)的吡唑并吡喃并嘧啶的合成方法。 β-環(huán)糊精 高效催化劑 利用β-環(huán)糊精（β-CD）進(jìn)行吡咯并吡喃并嘧啶的合成是一種更綠色，更安全的生產(chǎn)方法。β-CD由于其內(nèi)部空腔和疏水性，經(jīng)常被用作超分子催化劑去結(jié)合客體分子，通過(guò)包合配合物選擇性地催化各種有機(jī)反應(yīng)，從而獲得相應(yīng)的生物活性雜環(huán)化合物。用環(huán)糊精作為催化劑，還可以水作為溶劑，更容易分離出有機(jī)合成產(chǎn)物。 科研人員發(fā)現(xiàn)，使用β-環(huán)糊精在水中作為高效催化劑，結(jié)合超聲可將吡唑，吡喃和嘧啶基通過(guò)芳香醛乙酰乙酸乙酯、水合肼、苯甲醛和巴比妥酸四組分一步合成為吡唑并吡喃并嘧啶，反應(yīng)在25min內(nèi)即可完成，產(chǎn)出率高達(dá)84%-91%。 合成反應(yīng)式 (1) EAA (2) hydrazine hydrate (3a) benzaldehyde (4) barbituric acid 03 研究過(guò)程 ● β-環(huán)糊精是最高效的催化劑 研究者首先比較了牛磺酸、CTAB、TBAB、γ-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精這些催化劑的催化效果，發(fā)現(xiàn)β-環(huán)糊精催化效率最高，而同樣是環(huán)糊精的γ-環(huán)糊精卻催化效果不佳。 ●選擇最高效的 β-環(huán)糊精濃度 隨后，研究者比較了10mol、20mol和25mol的β-CD催化效果，發(fā)現(xiàn)在20mol濃度時(shí)有最好的催化效果。 ● 尋找最合適的反應(yīng)溶劑及最適反應(yīng)溫度 接著，研究者比較了在極性非質(zhì)子傳遞劑（DMF、THF和CH3CN）和極性質(zhì)子傳遞性溶劑（H2O和EtOH）中的反應(yīng)效果，發(fā)現(xiàn)在極性質(zhì)子溶劑H2O，EtOH：H2O（1：1）中反應(yīng)效果最好。 反應(yīng)溫度方面，室溫時(shí)反應(yīng)產(chǎn)物得率不高，當(dāng)溫度升高至50攝氏度時(shí)反應(yīng)速度最快，反應(yīng)產(chǎn)物得率最高。 ●檢驗(yàn)官能團(tuán)的影響 同時(shí)，研究者試驗(yàn)了各種帶有吸電子或給電子取代基的各種芳族醛與反應(yīng)的相容性。結(jié)果表明，反應(yīng)均可進(jìn)行順利，并且可耐受較寬范圍的官能團(tuán)，例如氯、硝基溴、氟、甲基、甲氧基、羥基和苯基，吸電子取代基條件下產(chǎn)物得率較高，而供電子取代基條件下稍低，但均能夠以良好或優(yōu)異的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。 ● 檢驗(yàn)催化劑的重用性 催化劑重復(fù)使用能夠顯著減少生產(chǎn)步驟和降低生產(chǎn)成本，實(shí)驗(yàn)的最后，研究者也對(duì)β-環(huán)糊精的重復(fù)使用次數(shù)進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)β-環(huán)糊精可以重復(fù)使用4個(gè)循環(huán)，均能保持91%-84％的高產(chǎn)率。而4個(gè)循環(huán)后，反應(yīng)時(shí)間上升，產(chǎn)品產(chǎn)率下降。 04 β-環(huán)糊精高效催化的機(jī)制 最后，研究者給出了β-環(huán)糊精高效催化的可能作用機(jī)制。 反應(yīng)的第一步是乙酰乙酸乙酯和水合肼縮合形成中間體，該中間體與其烯醇化物A平衡。由芳醛和巴比妥酸經(jīng)Knoevenagel縮合成aford B形成下一個(gè)中間體。 醛和巴比妥酸可在β-CD腔中形成非共價(jià)可逆超分子復(fù)合物，從而提高了醛和巴比妥酸的局部濃度，導(dǎo)致醛和巴比妥酸溶解在水性介質(zhì)中，這樣醛就易于與巴比妥酸發(fā)生反應(yīng)，并產(chǎn)生亞芐基嘧啶B，這一步縮合速率的加速可歸因于水性β-環(huán)糊精提供了獨(dú)特的疏水性截頭圓錐形空腔和向外的親水性羥基基團(tuán)。 中間體A和B在β-CD的空腔中進(jìn)行邁克爾加成形成C，這種加合物不穩(wěn)定，通過(guò)氧陰離子與羰基的親核加成反應(yīng)進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化，生成中間體D，最后一步，中間體D脫水，得到吡唑并吡喃并嘧啶產(chǎn)物。 β-CD催化吡唑并吡喃并嘧啶的機(jī)制 ▲ β-環(huán)糊精作為催化劑的優(yōu)勢(shì) β-環(huán)糊精是一種生態(tài)友好，可重復(fù)使用，廉價(jià)且可生物降解的催化劑。與其他稠合三環(huán)吡唑并吡喃并嘧啶衍生物的催化劑相比，使用β-環(huán)糊精具有操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高甚至優(yōu)異，底物范圍廣的優(yōu)勢(shì)，還可以用水作為溶劑，減少有機(jī)溶劑污染，更加綠色環(huán)保。 本期分享文獻(xiàn)： Akolkar, S.V., Kharat, N.D., Nagargoje, A.A. et al. Ultrasound-Assisted β-Cyclodextrin Catalyzed One-Pot Cascade Synthesis of Pyrazolopyranopyrimidines in Water（超聲輔助β-環(huán)糊精催化水中吡唑并吡喃并嘧啶的一步級(jí)聯(lián)反應(yīng)）. Catalysis Letters, 2020,150,450–460.
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