近日，清華大學(xué)化學(xué)系基礎(chǔ)分子科學(xué)中心羅三中教授課題組在高活性中間體苯炔的不對稱催化研究方面取得突破，在國際權(quán)威期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte ChemieInternational Edition）上（DOI: 10.1002/anie.202006016），以“基于電氧化苯炔中間體的環(huán)狀β-酮羰基化合物的不對稱催化芳基化反應(yīng)”（Catalytic Asymmetric Electrochemical α‐Arylation of Cyclic β‐Ketocarbonylswith Anodic Benzyne Intermediates）為題發(fā)表了相關(guān)研究，并被選為VIP論文。
上世紀四五十年代，Wittig和Roberts等人的研究首次發(fā)現(xiàn)和證實了苯炔中間體。此后，苯炔反應(yīng)在合成化學(xué)和生命科學(xué)中受到廣泛關(guān)注，成為實驗和理論化學(xué)研究的重要活性中間體。由于巨大的角張力，苯炔三鍵的p軌道重疊較差，導(dǎo)致LUMO軌道能量降低。因此苯炔表現(xiàn)出極高的親電性，能夠快速與親核物種反應(yīng)。作為高活性的中性中間體，苯炔的反應(yīng)一般可自發(fā)進行，難以進行催化調(diào)控，實現(xiàn)對苯炔的立體選擇性捕獲極為困難，以苯炔作為活性中間體的不對稱催化轉(zhuǎn)化仍是挑戰(zhàn)性難題。
苯炔發(fā)現(xiàn)歷史（左）和HOMO-LUMO軌道示意圖（右）
（圖片來源：清華大學(xué)）
近幾年來，電化學(xué)合成作為一種綠色高效的合成方法得到了飛速的發(fā)展。其中，極具挑戰(zhàn)性的不對稱電催化合成領(lǐng)域備受關(guān)注，成為合成領(lǐng)域的熱門研究方向。最近，羅三中團隊研究發(fā)現(xiàn)，在電化學(xué)氧化條件下，氨基苯并三唑可持續(xù)穩(wěn)定的生成高活性苯炔中間體，并且該過程與不對稱氨基催化過程具有較好的兼容性。結(jié)合團隊自己開發(fā)的伯叔二胺型手性有機小分子催化劑，可以極高的對映選擇性實現(xiàn)β-酮羰基化合物的不對稱烯胺芳基化反應(yīng)。該催化過程也可適用于原位生成環(huán)己炔中間體，從而可實現(xiàn)羰基化合物的不對稱環(huán)己烯化反應(yīng)。控制實驗和理論計算表明，四水合乙酸鈷作為添加劑可穩(wěn)定苯炔并促進苯炔與烯胺的結(jié)合。針對對映選擇性過程的理論計算探索表明，形成S構(gòu)型產(chǎn)物的過渡態(tài)（TS）中烯胺中間體芐基部分需要有更大的扭曲來減少苯炔靠近時的位阻效應(yīng)，從而使得形成R構(gòu)型產(chǎn)物更有利。此外，反應(yīng)可能經(jīng)歷協(xié)同C-C鍵形成和質(zhì)子化叔胺N-H轉(zhuǎn)移的過程，同樣使形成R構(gòu)型產(chǎn)物更為有利。該反應(yīng)對于五元、六元環(huán)狀β-酮酯，五元環(huán)狀β-酮酰胺都能得到比較好的結(jié)果，并且對苯基取代的1-氨基苯并三唑和環(huán)己三唑也有很好的兼容性，以高對映選擇性得到芳基化和烯基化的產(chǎn)物。
A. 反應(yīng)示意圖；B. 電化學(xué)反應(yīng)裝置；C. DFT計算反應(yīng)過渡態(tài)
（圖片來源：清華大學(xué)）
羅三中團隊的該項工作為首例基于苯炔的高效不對稱催化報道，為構(gòu)建手性α-芳基季碳化合物提供了一種簡便的方法。羅三中教授的博士生李龍吉和博士后李遙博士為該論文的共同第一作者。該論文第一單位為清華大學(xué)化學(xué)系基礎(chǔ)分子科學(xué)中心，中國科學(xué)院化學(xué)研究所為論文合作單位。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)自主科研計劃理科專項和中組部萬人計劃的支持。
