有機化合物中，手性化合物廣泛存在。在有機合成領(lǐng)域，若沒有手性條件（如底物分子中含有其他手性中心、使用手性試劑或手性催化劑等），產(chǎn)物一般是外消旋體。很多時候，我們只需其中的某一構(gòu)型，特別是在藥物分子中尤為重要，對映異構(gòu)體的藥效有時候會有著巨大的差別，甚至有毒性，人們也因此開發(fā)了對映異構(gòu)體的拆分，拆分方法多種多樣，相信有機合成領(lǐng)域的人士都很熟悉，在此不再一一贅述。在不對稱合成領(lǐng)域，催化劑的研究是重點，雖然當(dāng)今不對稱催化的研究已經(jīng)取得很大的進展，但目前所用的催化劑往往價格昂貴且適用范圍有限，因此制備手性化合物仍一般采用拆分的手段，特別是當(dāng)大量制備的時候，即首先反應(yīng)獲得外消旋體，通過分離去除不需要的對映異構(gòu)體或在分離后通過其他手段將不需要的對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為所需的構(gòu)型?；诮Y(jié)晶的對映體拆分在當(dāng)前仍是常用的手段，同時，在結(jié)晶分離的過程中還旨在將不需要的對映異構(gòu)體（異構(gòu)體）轉(zhuǎn)化為所需的對映異構(gòu)體（異構(gòu)體），這種“結(jié)晶誘導(dǎo)不對稱轉(zhuǎn)化”技術(shù)曾被美國新澤西州Mer公司用于將(R)-3-氨基苯并二氮蒎酮轉(zhuǎn)化為(s)-3-氨基苯并二氮蒎酮的過程，需要注意的是，應(yīng)用這種技術(shù)的前提是要求分子中含有可外消旋化的手性中心。
比利時路易斯-巴斯德天主教大學(xué)于今年3月20日在著名期刊德國應(yīng)化上發(fā)表相關(guān)研究——共結(jié)晶誘導(dǎo)的自發(fā)去消旋化（CoISD），該方法可用于大規(guī)模的拆分以及對映體構(gòu)型轉(zhuǎn)化，具有應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的潛力。
前期的研究發(fā)現(xiàn)，BnFTP ((R,S)-4,4-dimethyl-1-(4-fluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-Pentan-3-one，屬于殺真菌化合物家族)與S-PBA（(S)-三苯基丁酸）混合時，可形成非對映結(jié)晶對，每個非對映異構(gòu)體在一個手性空間群中結(jié)晶，其中，不對稱單元僅包含一種目標(biāo)化合物的對映體以及S-PBA。下圖為S-BnFTP與S-PBA（Figure 1A）以及R-BnFTP與S-PBA（Figure 1B）在P212121和P21空間群中的結(jié)晶，前者被稱為（S, S)-共晶體，在能量上更具有優(yōu)勢。當(dāng)外消旋RS-BnFTP與外消旋RS-PBA混合時，最終形成（R, R）和（S, S）共結(jié)晶混合物，而不是（R, S）與（S, R）共結(jié)晶混合物，這說明（R, R）和（S, S）共結(jié)晶混合物具有比（R, S）與（S, R）共結(jié)晶混合物更高的穩(wěn)定性。
基于前期的研究成果，研究者在CoISD的研究過程中，決定使用外消旋體RS-BnFTP作為model化合物進行研究，旨在將外消旋體RS-BnFTP中S-異構(gòu)體（S-BnFTP）拆分出來并將對映異構(gòu)體R-BnFTP轉(zhuǎn)化為所需的異構(gòu)體S-BnFTP，因此，該過程需要用到S-PBA與S-BnFTP形成穩(wěn)定性較強的（S, S）共結(jié)晶混合物。CoISD的原理就是利用了上述這種共結(jié)晶混合物溶解度的差異（在本次研究中，就是利用（S, S）共結(jié)晶混合物的溶解性比（R, S）共結(jié)晶混合物溶解度小的性質(zhì)）。下方示意圖中，橙色正方形代表R-BnFTP，紅色正方形代表S-BnFTP，紫紅色月牙形代表S-PBA，紫色方塊代表S-BnFTP-S-PBA共結(jié)晶。往BnFTP外消旋混合物中添加S-PBA后，將選擇性地引起（S, S）共結(jié)晶的形成并沉淀下來，導(dǎo)致溶液中R-BnFTP對映體過量，外界添加合適的消旋化試劑后使溶液中的R-BnFTP與S-BnFTP的含量再次趨于平衡，此時溶液中的S-BnFTP含量的增加又會再一次選擇性地引起（S, S）共結(jié)晶的形成并沉淀（只要溶液中有足夠的S-PBA），該過程純粹是一個熱力學(xué)過程，如此循環(huán)往復(fù)，理論上R-BnFTP可以完全轉(zhuǎn)化為S-BnFTP。由CoISD的原理可看出，其難點在于共結(jié)晶形成物的篩選以及外界提供的外消旋條件。
對于RS-BnFTP/S-PBA這個系統(tǒng)而言，研究者選擇甲苯作為溶劑，因為（S, S）共結(jié)晶混合物在該溶劑中的行為一致且溶解度較低，同時（R, S）共結(jié)晶混合物的溶解度較大，與前者存在顯著的差異，最為重要的是，后續(xù)的外消旋反應(yīng)在該溶劑中進行比較順利。一開始添加S-PBA之后，以32%的產(chǎn)率獲得（S, S）共結(jié)晶混合物，通過手性柱測得該共結(jié)晶混合物中S-BnFTP的ee值為98.6%，母液中R-BnFTP的ee值為58.6%，實驗的色譜結(jié)果見下圖。
添加S-PBA形成共結(jié)晶之后，母液中的R-BnFTP對映體過量，接下來的步驟是外消旋化反應(yīng)。外消旋化反應(yīng)的條件千差萬別，這需要根據(jù)底物的分子結(jié)構(gòu)而定，對于R-BnFTP而言，研究者通過一系列實驗決定使用DBU作為外消旋化試劑，室溫下使用1equiv的DBU在30分鐘內(nèi)即導(dǎo)致R-BnFTP完全消旋，但如果將相同的條件運用于上述母液中，會導(dǎo)致DBU與酸S-PBA相互反應(yīng)產(chǎn)生堿性更弱的羧酸鹽類型的堿，在相同溫度下不足以引起外消旋化反應(yīng)的發(fā)生（實驗證明確實如此），因此，研究者提高了外消旋化反應(yīng)的溫度，以及使用低于化學(xué)計量的DBU（化學(xué)計量低于S-PBA），在110℃下反應(yīng)12小時后，經(jīng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)完全外消旋化。由于體系中必須保持有足量的S-PBA存在（用于與S-BnFTP形成（S, S）共結(jié)晶），因此不能通過增加DBU的量來提高外消旋化反應(yīng)的效率，并且，溫度升高往往對結(jié)晶過程適得其反。為了獲得合理的收率，研究者嘗試將外消旋化的過程與結(jié)晶的過程分開，實驗裝置示意圖如Figure 3所示，左側(cè)是外消旋化反應(yīng)的裝置，溫度為90℃，右側(cè)為結(jié)晶裝置，溫度為10℃，工作原理如下：首先是將原共結(jié)晶的母液轉(zhuǎn)移至外消旋化反應(yīng)的裝置中，待外消旋化反應(yīng)完成后，重新將母液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶裝置中結(jié)晶。（注：對于那些外消旋化反應(yīng)不需在高溫下進行的反應(yīng)，無需使用Figure 3中的裝置，外消旋化以及共結(jié)晶可在“一鍋”中進行）
關(guān)于CoISD技術(shù)，作者在本文中向我們展示了3個實驗結(jié)果，每個實驗中均使用1equiv的RS-BnFTP以及7.5%mol的DBU，實驗結(jié)果見Table 1。與預(yù)期的相同，使用S-PBA最終得到（S, S）共結(jié)晶，而使用R-PBA最終得到（R, R）共結(jié)晶。
作者表示，目前由于受DBU量的限制，工藝生產(chǎn)率還不是特別高，目前優(yōu)化實驗還在進行當(dāng)中，同時還需要全面了解一些過程參數(shù)。但總之，研究者們率先開發(fā)了CoISD技術(shù)，并且可以利用該技術(shù)研究其他多種其他外消旋體的去消旋化，應(yīng)用前景相當(dāng)可觀，值得進一步研究。Michael Guillot?, Joséphine de Meester?, Sarah Huynen?, Laurent Collard?, Koen Robeyns?, Olivier Riant*, Tom Leyssens*. Co-crystallization induced spontaneous deracemization: A general thermodynamic approach to deracemization, 2020. (DOI: 10.1002/anie.202002464)
