軸手性聯(lián)芳基骨架存在于天然產(chǎn)物中，也是手性催化劑和配體的優(yōu)先骨架結(jié)構(gòu)（圖1a）。該結(jié)構(gòu)通常的合成方法是過渡金屬催化的對(duì)映選擇性交叉偶聯(lián)。然而，該結(jié)構(gòu)主要集中在空間上較少擁擠的三鄰位取代的聯(lián)芳基的合成上（圖1b）。
與手性三鄰位取代的聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)相比，四鄰位取代的聯(lián)芳基具有手性天然產(chǎn)物和配體/催化劑的共同骨架。大多數(shù)報(bào)道的方法存在催化劑的反應(yīng)活性低，對(duì)映體選擇性不佳或底物范圍有限。在不對(duì)稱催化中非共價(jià)相互作用對(duì)對(duì)映選擇性的重要性已得到充分研究和證明。在對(duì)映選擇性Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)中，軸向合成手性三鄰位取代聯(lián)芳基的合成中也強(qiáng)調(diào)了弱相互作用的有益作用。通過使用手性單磷配體并利用兩個(gè)偶聯(lián)底物之間的次級(jí)相互作用（極性π）來合成軸向手性三鄰位取代的聯(lián)芳基萘是可以進(jìn)行的。但是，不適用于合成軸向手性四鄰位取代聯(lián)苯。因此，需要開發(fā)新的手性催化劑和偶聯(lián)方式，以在偶聯(lián)過程中有效區(qū)分苯基底物中的兩個(gè)鄰位取代基。近日，中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所湯文軍研究員課題組通過合理設(shè)計(jì)具有氫鍵供體的新型手性單磷配體，建立了通用的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)合成軸向手性四鄰位取代的聯(lián)苯。配體和兩個(gè)偶聯(lián)底物之間的雙重非共價(jià)相互作用促進(jìn)手性從配體向聯(lián)芳基產(chǎn)物的軸向手性的轉(zhuǎn)化（圖2）。同時(shí)，空間位阻單磷配體的使用保證了鈀催化的交叉偶聯(lián)的高反應(yīng)性。
條件優(yōu)化
作者選擇了在偶聯(lián)位點(diǎn)鄰位帶有烷氧基和甲?；牡孜铮?strong>1和2）（圖3）。第一，軸的鄰位具有O和C取代基的軸向手性四鄰位取代聯(lián)芳基存在于天然產(chǎn)物和藥物中。第二，甲?；梢赞D(zhuǎn)化為其他官能團(tuán)。第三，甲?；梢栽谂悸?lián)過程中與其他部分進(jìn)行非共價(jià)相互作用。作者對(duì)合成三鄰位取代的聯(lián)芳基的手性單磷配體中R1和R3進(jìn)行修飾，最終配體L6的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)以93％的產(chǎn)率和92％的ee得到了目標(biāo)產(chǎn)物，并且證明了在L6中叔醇部分對(duì)于反應(yīng)性和對(duì)映選擇性都是很重要的。此外，配體L6是一種空氣穩(wěn)定且易于合成的新配體，命名為BaryPhos。
底物擴(kuò)展
（1）手性四鄰位取代的聯(lián)苯的合成（圖4a）。吸電子基氟（4），硝基（5）和富含電子的底物在偶聯(lián)反應(yīng)中具有良好的耐受性（6-9）。芳基氯可以用作親電子試劑，以提供相應(yīng)的產(chǎn)物而不降低對(duì)映選擇性。苯基取代的底物參與偶聯(lián)反應(yīng)并形成(S)-15，其絕對(duì)構(gòu)型由其單晶證實(shí)。萘醌和咔唑的芳基溴化物也可提供相應(yīng)的手性聯(lián)芳基化合物。
（2）手性四鄰位取代的苯基萘基底物合成（21-23）（圖4b）。該方法兼容異喹啉（24）和吡啶（29），并且溴萘與相應(yīng)三氟苯基硼酸鉀之間的不對(duì)稱偶聯(lián)，以及取代溴苯與相應(yīng)三氟萘基硼酸鉀之間的不對(duì)稱偶聯(lián)都可以順利進(jìn)行。
（3）手性四鄰位取代的聯(lián)萘的合成（圖4c）。合成了C2對(duì)稱的（32、36、37、39）和非C2對(duì)稱的（34和38）BINOL衍生物。此外還適應(yīng)具有氟磺酸鹽（33），異喹啉（35）和苯并吡喃酮單元（41）的底物。
機(jī)理研究
作者制備了含(R,R)-L6的氧化加成Pd（II）配合物（42），發(fā)現(xiàn)除P-Pd配位外，BaryPhos中叔醇的O原子還與Pd中心配位，形成五元氧雜環(huán) [Pd-O = 2.15 ?] （圖5a）。通常空間大位阻的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)通常需要高溫或強(qiáng)堿，然而在Pd-L6催化體系下可以在溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行，可能是L6中叔醇部分在偶聯(lián)過程中充當(dāng)內(nèi)部堿。由于存在在Pd-O配位時(shí)，底物上的芳基被推到與Pd-O配位相反的位置。苯基部分的甲?；蚺潴w的環(huán)戊基。甲?；腛原子與最近的環(huán)戊基部分的C(sp3)–H原子之間的弱共價(jià)相互作用，其O–H距離為2.59 ??；谂浜衔?2的X射線結(jié)構(gòu)以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了苯-苯基交叉偶聯(lián)的立體化學(xué)模型（圖5b）。該過程可能存在兩個(gè)重要的非共價(jià)相互作用。一方面是在Ar1中的甲?；腛原子與環(huán)戊基環(huán)的一個(gè)脂族H原子之間的弱O···H相互作用，將通過氫鍵相互作用引導(dǎo)Ar1的空間位置。另一方面，轉(zhuǎn)金屬化釋放的L6中的羥基與附近的Ar2的甲酰基通過氫鍵相互作用指導(dǎo)Ar2的空間位置。最后經(jīng)過有利過渡態(tài)進(jìn)行還原消除得到(R)-3。
合成應(yīng)用
醌43和二烯44發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)得到萘醌45。使用BF3·OEt2/Et3SiH區(qū)域選擇性還原萘醌，乙?；玫捷?strong>46。46經(jīng)芐基二溴化，N-甲基嗎啉N-氧化物處理，乙?；摮玫?strong>47，再用TMB（3,4,5-三甲氧基芐基）保護(hù)47中的酚羥基，得到的48進(jìn)行對(duì)映選擇性交叉偶聯(lián)，制得聯(lián)萘化合物49，產(chǎn)率為62％，ee為83％。重結(jié)晶后獲得手性(-)-49，并通過還原，Tf2O保護(hù)得到(-)-50。再經(jīng)過鈀催化劑與異丙基硼酸進(jìn)行Suzuki-Miyaura偶聯(lián)生成棉酚六甲醚(-)-51，脫甲基得到了阿樸棉酚(-)-52，其在Rieche甲?；筠D(zhuǎn)變?yōu)?strong>(-)-棉酚（圖6）。
總結(jié)
本文發(fā)展了不對(duì)稱Suzuki-Miyaura芳基-芳基交叉偶聯(lián)，可方便地獲得各種軸向手性四鄰位取代的聯(lián)芳基。手性單磷配體BaryPhos的設(shè)計(jì)和開發(fā)不僅解決了偶聯(lián)中空間位阻的問題，而且還實(shí)現(xiàn)了底物之間非共價(jià)相互作用的催化模式。這種偶聯(lián)方法也成功用于棉酚的對(duì)映選擇性合成。
EnantioselectiveCross-Coupling for Axially Chiral Tetra-orthoSubstituted Biaryls and AsymmetricSynthesis of Gossypol. He Yang, Jiawei Sun, Wei Gu, and Wenjun Tang. J. Am.Chem. Soc. 2020. DOI: 10.1021/jacs.0c02686
