高價(jià)碘化合物已成為基于金屬的氧化劑和有機(jī)金屬催化劑的可持續(xù)替代品。大多數(shù)I(III)試劑無(wú)毒、易合成且在溫和條件下具有反應(yīng)性。碘鎓鹽具有構(gòu)建碳-碳和碳-雜鍵的獨(dú)特能力。盡管乙烯基（芳基）碘鎓鹽可以用于乙烯基親核試劑，但在非金屬條件下，其反應(yīng)性難以控制導(dǎo)致產(chǎn)生混合物。與碘鎓鹽相比，苯并碘代噁唑烷酮具有更高的穩(wěn)定性和更可控的反應(yīng)性。2016年，瑞典斯德哥爾摩大學(xué)Berit Olofsson課題組利用2-碘苯甲酸合成得到乙烯基苯并碘代噁唑烷酮（VBX，Scheme 1a）。在硝基環(huán)己烷的乙烯基化中證明了其獨(dú)特的反應(yīng)性，與相應(yīng)的乙烯基碘鎓鹽的區(qū)域選擇性相反（Scheme 1b）。同時(shí)，Yoshikai課題組通過(guò)鈀催化的乙炔基苯并碘代噁唑烷酮（EBX）型試劑的加氫羧化開(kāi)發(fā)了β-氧官能團(tuán)化VBX試劑的合成方法（Scheme 1c）。此后，通過(guò)將雜原子親核試劑與各種I(III)前體加成，進(jìn)一步擴(kuò)大了VBX的范圍，并用于金屬催化的交叉偶聯(lián)和C-H乙烯基化以及非金屬反應(yīng)中。乙烯基硫化物是有機(jī)合成、天然產(chǎn)物和生物活性化合物的重要組成部分，目前主要通過(guò)過(guò)渡金屬催化的末端炔烴的氫硫醇化或銅催化的交叉偶聯(lián)合成。Ochiai課題組在溫和條件下實(shí)現(xiàn)PhSNa與苯基(4-叔丁基環(huán)己烯基)碘的單乙烯基化，但尚未進(jìn)一步研究。近日，Berit Olofsson課題組在溫和且無(wú)過(guò)渡金屬催化的條件下以高區(qū)域選擇性實(shí)現(xiàn)了硫醇的親電乙烯基化（Scheme 1d），該成果發(fā)表于近期Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202002936）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者利用VBX 2a對(duì)苯硫酚（1a）進(jìn)行乙烯基化得到乙烯基化產(chǎn)物3a和二硫化物副產(chǎn)物4a（Table 1）。在各種堿及沒(méi)有堿的情況下，均產(chǎn)生大量4a。經(jīng)條件篩選，作者確定最佳反應(yīng)條件：THF為溶劑、t-BuOK為堿，反應(yīng)時(shí)間為2 h。加入VBX后再加堿可以將3a的E:Z比提高至>20:1，并且在無(wú)水脫氣溶劑中可以進(jìn)一步抑制4a的生成并以87%的收率得到3a。
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I(III)化合物的反應(yīng)性可能受鄰位取代基的影響，并且作者已考察了含取代苯并碘代噁唑烷酮母核的EBX試劑。隨后，作者合成了一系列新的VBX衍生物進(jìn)行電性因素和空間效應(yīng)的考察（Table 2）。除硝基取代的試劑2b和2f外，其他試劑均以優(yōu)異的化學(xué)選擇性和E/Z比（11:1~>20:1）得到3a。Me2-VBX試劑2e可以將收率提高至90%，這表明含有適當(dāng)?shù)慕o電子取代基對(duì)反應(yīng)有利。1a與乙烯基碘鎓鹽6的對(duì)照反應(yīng)以較低的收率得到3a（E/Z=1:1）。
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隨后，作者用廉價(jià)的VBX試劑2a考察了反應(yīng)適用范圍（Scheme 2A）。含給電子和吸電子取代基的硫酚可以良好的收率和優(yōu)異的E-立體選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。鄰位鹵原子取代基也具有良好的耐受性。鏈狀和環(huán)狀脂肪族硫醇，甚至位阻硫醇均可以在室溫下進(jìn)行乙烯基化并具有優(yōu)異的E-立體選擇性。接下來(lái)，作者通過(guò)更具挑戰(zhàn)性的底物考察了官能團(tuán)的耐受性（Scheme 2B）。烯丙基、呋喃基和吡啶基均具有良好的耐受性。在未保護(hù)的羥基、氨基和羧基存在下，底物可以化學(xué)選擇性地進(jìn)行S-乙烯基化且具有優(yōu)異E-選擇性。在改進(jìn)的條件下，也可以實(shí)現(xiàn)氨基硫酚的S-乙烯基化。此外，糖化合物如硫代-β-D-葡萄糖四乙酸酯的乙烯基化收率很高，而半胱氨酸和硫代-β-D-葡萄糖由于溶解性問(wèn)題導(dǎo)致乙烯基化收率較低。
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此外，作者還合成了一系列取代VBX試劑來(lái)證明轉(zhuǎn)移其他乙烯基的可行性（Scheme 3）。1a與含不同電性的E-VBX試劑2g-2k反應(yīng)，以高收率得到硫醚3ac-3ag；除3ae外，其余產(chǎn)物均表現(xiàn)出高E-選擇性。環(huán)己基取代的VBX 2m的乙烯基化反應(yīng)活性較低，收率適中。
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最近，Waser課題組報(bào)道了硫酚與Z-構(gòu)型磺酰胺取代的VBX的乙烯基化，其僅表現(xiàn)出中等Z-選擇性。當(dāng)用作者開(kāi)發(fā)的條件反應(yīng)時(shí)，可以優(yōu)異的收率和Z-選擇性得到三取代的硫烯酰胺3ah和硫烯醚3ai。但二取代的硫代乙酰胺3aj收率不高，其主要副產(chǎn)物為1,2-雙苯基硫代乙烯。Me2-取代的VBX試劑2p更有效，可以優(yōu)異的Z-選擇性得到硫代乙酰胺3aj（收率59%）。在E-選擇性乙烯基化反應(yīng)中，用Me2-VBX試劑2e替代2a后收率提高（收率97 vs 77%），并且后處理不需要柱層析，產(chǎn)生的碘代苯甲酸還可以回收利用，使得該方法具有簡(jiǎn)便性、可持續(xù)性和經(jīng)濟(jì)性。為了比較VBX與乙烯基碘鎓鹽的反應(yīng)性，作者研究了一些巰基噻唑或噁唑8（X=S, O）的乙烯基化（Scheme 4）。在改進(jìn)的條件下，均可以中等收率和高立體選擇性（E:Z=10:1~20:1）進(jìn)行乙烯基化。與先前用乙烯基碘鎓鹽的結(jié)果相比，其立體化學(xué)選擇性相反。
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結(jié)語(yǔ)：
Berit Olofsson課題組報(bào)道了高價(jià)I(III)試劑VBX對(duì)芳香族和脂肪族硫醇進(jìn)行乙烯基化的方法。該方法無(wú)需過(guò)渡金屬催化、反應(yīng)條件溫和，具有優(yōu)異的化學(xué)和區(qū)域選擇性以及高立體選擇性。此外，作者通過(guò)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明了空間和電性因素對(duì)乙烯基化的影響。
