金屬試劑每個基元步驟的影響以及有機鋅試劑在溶液中的結構，從而為進一步拓展類似的鹽促進效應以及其他類型的有機金屬試劑奠定了重要的基礎。相關工作發(fā)表在知名化學期刊J. Am. Chem. Soc.上。
▲單金屬粒子熒光顯微鏡與核磁共振1H譜技術聯用（圖片來源：參考資料[1]）
作者首先設計了單粒子熒光顯微鏡表征實驗，以修飾熒光探針結構的碘代丁烷（1）作為氧化加成顯像劑。熒光發(fā)光結構為氟化硼絡合二吡咯甲川（BODIPY），可用于標記和跟蹤碘代丁烷插入Zn單質形成氧化加成表面中間體（2）的反應位點。1未參與反應時在溶液狀態(tài)下快速擴散，因此觀察不到熒光成像，而當其對Zn氧化加成在金屬表面形成2時，無機械擾動的情況下熒光發(fā)光基團保持靜止狀態(tài)，此時不發(fā)光的鋅顆粒表面會出現亮綠色的“熱點”。
▲單金屬粒子熒光顯微鏡分析方法流程圖（圖片來源：參考資料[1]）
在未加入任何鋰鹽的情況下，亮綠色的2穩(wěn)定存在，但加入LiCl后迅速溶解，熒光消失。作者還考察了其他的鹵化鋰（LiX, X = F, Br, I）鹽及LiOTf對2的影響，發(fā)現LiBr、LiI同樣可用作促進合成有機鋅試劑的添加劑。他們還在未加入任何鋰鹽的情況下分別對體系進行攪拌和加熱，實驗結果表明，前者可使2發(fā)生部分溶解，后者則可使2大幅度溶解，但溶解速率明顯慢于LiX (X = Cl, Br, I)存在的情況。這些重要的信息通過傳統(tǒng)的檢測手段是無法得到的，由此體現了熒光顯微技術在靈敏度及空間定位方面具有極大的優(yōu)勢。
▲熒光顯微鏡分析加入不同鋰鹽后反應體系的變化（圖片來源：參考資料[1]）
▲熒光顯微鏡分析不加入鋰鹽的情況下不同操作對反應體系的影響（圖片來源：參考資料[1]）
為了驗證熒光顯微鏡觀察到的結果是否能有效預測哪種鹽可以促進有機鋅試劑的合成，作者又進一步設計了核磁共振1H譜實驗，以（2-碘乙基）苯（4）作為模板底物，研究其轉化為相應有機鋅試劑（5）的反應情況。他們發(fā)現在不加入鋰鹽以及加入LiX (X = F, OTf)時轉化率較低（記作第1組），而加入LiX (X = Cl, Br, I)時幾乎以定量的轉化率發(fā)生反應（記作第2組）。由此可推斷，第2組鋰鹽可溶解鋅金屬表面形成的氧化加成表面中間體（2），是加速形成有機鋅試劑的重要原因。
▲核磁共振1H譜分析不同鋰鹽對合成有機鋅試劑的影響（圖片來源：參考資料[1]）
與此同時，他們還通過核磁共振1H譜分析發(fā)現，兩組實驗得到的有機鋅試劑α位亞甲基1H特征峰的化學位移與峰形明顯不同，在溶液中具有不同的結構。第1組實驗得到的有機鋅試劑均為RZnI，而第2組實驗則主要為R2Zn?；谝陨蠈嶒灲Y果，作者提出了鋰鹽促進有機鋅試劑形成的理論與預測模型。
▲核磁共振1H譜分析不同鋰鹽對形成的有機鋅試劑結構的影響（圖片來源：參考資料[1]）
▲鋰鹽促進有機鋅試劑形成的理論與預測模型（圖片來源：參考資料[1]）
至此，Suzanne A. Blum教授通過實驗證實了LiCl加速有機鋅試劑形成的原因，并展示了將不同分析手段聯用在探究反應機理中的重要作用。相比于傳統(tǒng)分析手段，熒光顯微技術在檢測靈敏度方面表現出不可取代的優(yōu)勢?；仡櫼酝鶛C理研究中懸而未決的問題，人們或許可以考慮借助這一方法，設計合理的反應模型做進一步探索。
參考資料
[1] Kristof Jess et al., (2019). Microscopy Reveals: Impact of Lithium Salts on Elementary Steps Predicts Organozinc Reagent Synthesis and Structure. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b02639
[2] Fabian M. Piller, (2008). Convenient Preparation of Polyfunctional Aryl Magnesium Reagents by a Direct Magnesium Insertion in the Presence of LiCl. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.200801968
來源：漫游藥化
