阻轉(zhuǎn)異構(gòu)是由阻礙分子繞軸自由旋轉(zhuǎn)所引起的時間依賴性的手性。此類軸手性分子是不對稱催化和天然產(chǎn)物立體誘導(dǎo)的重要來源。近年來，用鄰位取代基來鎖定聯(lián)芳鍵旋轉(zhuǎn)構(gòu)建的阻轉(zhuǎn)（雜）聯(lián)芳異構(gòu)體引起了人們的注意。與非手性對應(yīng)物相比，這些分子對生物靶標(biāo)的立體化學(xué)識別性更強。阻轉(zhuǎn)（雜）聯(lián)芳異構(gòu)體在配體、天然產(chǎn)物和活性生物分子中的代表性例子如下（Figure 1, A）。
作者首先以1-甲基-4-苯基-1，2，3-三氮唑（1a）和1-溴-2-甲氧基萘（2a）為底物模型（Table 1），初篩結(jié)果表明Pd(dba)2，手性單膦配體（MOP）（L1）和特戊酸共催化系統(tǒng)反應(yīng)良好，得到預(yù)期產(chǎn)物3aa產(chǎn)率為95%，er值為67.5：32.5。隨后進(jìn)一步篩選了其他手性單膦配體（L2-L5）和手性雙膦單氧化配體（L6-L11），結(jié)果表明：手性雙膦單氧化配體有利于提高產(chǎn)物對映選擇性，單膦配體和雙膦單氧化配體優(yōu)先提供的對映體相反，配體的二面角越大對映選擇性越高，H8-BINAPO(L11)反應(yīng)結(jié)果最好。此外，乙腈為最佳溶劑，碳酸銫優(yōu)于其它碳酸鹽，羧酸添加劑對對映選擇性無影響，增加反應(yīng)體系濃度可以提高產(chǎn)物收率。
其次，作者成功將此方案應(yīng)用到吡唑底物上（Scheme 2）。3位含有氰基的吡唑與溴萘（3pa）和溴甲酚（3pk）的反應(yīng)具有高產(chǎn)率和對映選擇性，氰基換為其它吸電子基如酯基（3oa）和三氟甲基（3qa）產(chǎn)率有所降低。然而底物換成2-苯基咪唑[1,2-a]并嘧啶時，以50%產(chǎn)率分離到預(yù)期產(chǎn)物（3ra），對映選擇性也有所下降，以外消旋混合物形式分離到11%的其同分異構(gòu)體3ra’。
此外，作者還成功通過1，5-二溴-2，6-二甲氧基萘2m和三氮唑1a反應(yīng)構(gòu)建了含有兩個手性軸的雜聯(lián)芳化合物3am（Scheme 3），產(chǎn)率76%，>99.5：0.5er。值得注意的是，沒有分離到內(nèi)消旋異構(gòu)體，但分離到單芳基化和去溴化產(chǎn)物3ag。3am的X射線分析可以確定軸的構(gòu)型為M,M。
為了進(jìn)一步了解反應(yīng)機理和催化循環(huán)的關(guān)鍵步驟，作者比較了三唑（1a）和氘代（1a-D1）三唑的初始反應(yīng)速率（0–4小時反應(yīng)時間）（Scheme 4）。用配體L1進(jìn)行的獨立實驗提供的kH / kD值為1.8，該值表明C-H鍵的斷裂是該反應(yīng)的限速步驟。另外，羧酸助催化劑的結(jié)構(gòu)對速率有影響（用PivOH的反應(yīng)快約4倍），但不影響對映選擇性（支持信息表S1）。這些結(jié)果表明C–H活化步驟主要通過協(xié)同的金屬去質(zhì)子化機理進(jìn)行，并且是限速的。此外，配體二面角對對映選擇性的影響表明還原消除是該反應(yīng)的對映體決定步驟。
總 結(jié): Olivier Baudoin和NicolaiCramer報道了與醫(yī)學(xué)相關(guān)的雜芳烴的高度對映選擇性分子間C-H芳基化反應(yīng)，可高效得到阻轉(zhuǎn)異構(gòu)的（雜）聯(lián)芳化合物。H8-BINAPO作為手性配體與Pd（0）的絡(luò)合物能夠以優(yōu)異的收率和高達(dá)97：3er的對映選擇性將多種1, 2, 3-三唑芳基化。該方法底物范圍除了三唑之外還有吡唑，且適用于立體選擇性雙芳基化反應(yīng)，從而可以構(gòu)建兩個立體異構(gòu)軸，其> 99.5：0.5 er。
