含1,2-順式吡喃糖苷鍵的糖苷存在于多種生物活性寡糖或多糖中，并參與多種生物過程。例如，含β-甘露糖苷鍵的糖苷不僅是植物細(xì)胞壁的主要成分，而且是天冬酰胺類糖肽分子的分支位點(diǎn)。而β-鼠李糖苷則是多種致病性細(xì)菌多糖抗原重要組成部分，對(duì)其精細(xì)結(jié)構(gòu)的認(rèn)知將促進(jìn)源于細(xì)菌疾病治療手段的發(fā)展。受限于有限的天然來(lái)源，從自然界中提取分離足量的糖苷用于理化性質(zhì)研究十分困難。因此，采用化學(xué)合成的手段對(duì)這些糖苷進(jìn)行合成是更加便捷有效的方法。目前，合成含1,2-順式糖苷鍵的吡喃糖苷的方法主要包括：（1）分子內(nèi)苷元釋放；（2）氫鍵介導(dǎo)的苷元釋放；（3）硼酸催化的1,2-脫水糖的糖苷化；（4）利用4,6-芐叉、2,6-內(nèi)酯等保護(hù)基控制糖苷化中間體構(gòu)象的方法以及端基O-烷基化方法。這些方法存在保護(hù)基兼容性低，受體范圍窄的缺點(diǎn)。此外，傳統(tǒng)糖苷化反應(yīng)酸性較強(qiáng)，在此條件下，富電子酚受體在發(fā)生O-糖苷化后會(huì)發(fā)生Fries重排生成碳苷。因此，利用傳統(tǒng)方法合成含1,2-順式吡喃糖苷鍵的酚苷十分困難。受此前雙硫脲催化的1,2-順式呋喃糖苷化反應(yīng)（點(diǎn)擊查看）的啟發(fā)，美國(guó)哈佛大學(xué)的Eric N. Jacobsen教授最近將該體系引入到1,2-順式吡喃糖苷化中，并發(fā)現(xiàn)供體中2,3-位丙酮叉對(duì)反應(yīng)的立體選擇性至關(guān)重要（Figure 1）。相關(guān)工作發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c04255）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先對(duì)糖基供體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化。以3a為受體，作者設(shè)計(jì)了一系列不同保護(hù)基保護(hù)的給體2a-f，并在雙硫脲1及傳統(tǒng)路易斯酸TMSOTf活化的條件下分別將其應(yīng)用于糖苷化以考察反應(yīng)效率及立體選擇性（Figure 2A）。作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以TMSOTf為活化劑時(shí)，僅Crich教授設(shè)計(jì)的4,6-芐叉保護(hù)的甘露糖供體2c具有一定的β-選擇性；在1催化下，2a-c沒有表現(xiàn)出立體選擇性傾向；令人驚訝的是，當(dāng)用2,3-位丙酮叉保護(hù)的供體2d-f反應(yīng)時(shí)，糖苷化的立體選擇性顯著上升。隨后作者以2d和2f為優(yōu)化的供體，采用位阻更大的二級(jí)羥基受體3b為偶聯(lián)受體進(jìn)行糖苷化反應(yīng)（Figure 2B），發(fā)現(xiàn)反應(yīng)仍以β-選擇性為主，且2f的立體選擇性更佳。作者進(jìn)一步對(duì)反應(yīng)收率進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)在其他條件下，盡管反應(yīng)收率有所增加，但立體選擇性有所降低（Figure 2C）。
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作者通過DFT計(jì)算以探究該立體選擇性糖苷化反應(yīng)中立體選擇性的根源（Figure 3）。當(dāng)以4H3構(gòu)象的氧鎓離子5a為基準(zhǔn)時(shí)，4,6-芐叉保護(hù)的氧鎓離子5b具有去穩(wěn)定化作用，這很好地吻合了Crich等人的猜想，即芐叉的存在降低了糖苷化通過SN1途徑進(jìn)行的趨勢(shì)轉(zhuǎn)而以α-三氟甲磺酸酯中間體進(jìn)行反應(yīng)。氧鎓離子5c與5b具有類似的作用。而對(duì)該研究中使用的2,3-丙酮叉保護(hù)的氧鎓離子進(jìn)行類似分析時(shí)，作者驚訝地發(fā)現(xiàn)氧鎓離子5d較5a更加穩(wěn)定，因此排除了2,3-位丙酮叉對(duì)SN1歷程去穩(wěn)定化的反應(yīng)機(jī)制。最近，已有一些關(guān)于無(wú)法生成糖基三氟甲磺酸酯中間體的β-甘露糖苷化的報(bào)道。在這些報(bào)道中，反應(yīng)的立體選擇性根源可能來(lái)自親核試劑對(duì)B2,5構(gòu)象氧鎓離子中間體的軸向進(jìn)攻。但如果該機(jī)理在此研究中成立，那么具有類似氧鎓離子中間體構(gòu)象的供體2c和2f將有同等的立體選擇性。由于實(shí)驗(yàn)中供體2f的β-選擇性明顯更優(yōu)異，作者因此推測(cè)，硫脲催化劑在該糖苷化反應(yīng)進(jìn)程中能夠顯著加快SN2歷程的速度。然而，該推測(cè)基于丙酮叉保護(hù)基與催化劑及受體的相互作用，反應(yīng)通過SN1歷程進(jìn)行的可能性仍然無(wú)法排除。因此對(duì)該反應(yīng)機(jī)制的研究將是作者接下來(lái)研究的重點(diǎn)。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者對(duì)β-甘露糖苷化的受體實(shí)用性進(jìn)行了考察（Figure 4）。在雙硫脲催化下，一系列糖基受體、復(fù)雜天然產(chǎn)物或藥物受體和酚羥基受體均可以很好地兼容該反應(yīng)。在多羥基存在的受體中（3j，3k），糖苷化反應(yīng)區(qū)域選擇性地在位阻較小的位置進(jìn)行。一系列酚羥基受體也可以很好地兼容該糖苷化反應(yīng)，包括具有位阻的酚類氯福克酚（3l）以及生育酚（3m）。該反應(yīng)具有優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性，阿莫西林中的β-內(nèi)酰胺環(huán)能夠忍受。作者以TMSOTf活化體系重復(fù)了這些糖苷化反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在強(qiáng)酸性條件下幾乎所有的反應(yīng)均為α-選擇性，且官能團(tuán)耐受性極大下降。
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作者隨后嘗試將該體系引入至β-鼠李糖苷化反應(yīng)。由于L-鼠李糖可以看作是D-甘露糖的偽對(duì)映異構(gòu)體，而且其6-脫氧的特質(zhì)導(dǎo)致該糖無(wú)法應(yīng)用Crich等人發(fā)展的芐叉構(gòu)象控制方法，因此β-鼠李糖苷化更加具有挑戰(zhàn)性。在嘗試了一系列糖苷化反應(yīng)后，作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)同樣適用于β-鼠李糖苷鍵的生成。
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通過該方法生成的β-甘露糖苷可以在溫和的條件下脫保護(hù)，在此條件下，復(fù)雜分子，包括他克莫司（FK506）在該體系下不受影響。同時(shí)，β-甘露糖苷化反應(yīng)與丙酮叉脫保護(hù)可以在一鍋中實(shí)現(xiàn)，體現(xiàn)了該反應(yīng)的實(shí)用性。
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總結(jié)：
哈佛大學(xué)的Eric N. Jacobsen教授將雙硫脲催化劑用于吡喃糖膦酸酯的1,2-順式糖苷化反應(yīng)，該反應(yīng)適用于一系列復(fù)雜底物及富電子酚羥基底物。供體分子中的2,3-位丙酮叉保護(hù)基對(duì)反應(yīng)的立體選擇性起到了十分關(guān)鍵的指導(dǎo)作用。通過DFT計(jì)算，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了初步探討，為雙硫脲催化的糖苷化反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
