近日，由西北工業(yè)大學欽傳光教授課題組獨立完成的研究論文“Liquid-phase Total Synthesis of Plecanatide Aided byDiphenylphosphinyloxyl Diphenyl Ketone (DDK) Derivatives”已被化學學科領域一區(qū)的Top期刊Organic Letters正式在線發(fā)表。該論文的第一作者是博士研究生李海迪同學，西北工業(yè)大學化學與化工學院為獨立完成單位。
該論文發(fā)展了新型有機磷小分子作為綠色多肽合成載體（GPS），成功地實現了藥物分子普卡那肽（Plecanatide，商品名稱：Trulance）的液相全合成。普卡那肽是由Synergy Pharmaceuticals公司開發(fā)的口服鳥苷酸環(huán)化酶C（GC-C）激動劑，于2017年1月19日在美國首次獲得FDA批準，用于治療胃腸道疾病，如便秘的腸易激綜合征（IBS-C）和慢性特發(fā)性便秘（CIC）。目前作為候選藥物正在進行IBS-C適應癥的第三期臨床療效試驗。
相比于傳統(tǒng)的利用樹脂固相多肽合成方法，該論文提出了更優(yōu)的無樹脂合成策略來合成長鏈雙環(huán)的普卡那肽，并驗證了通過調控和優(yōu)化DDK衍生物，在有機磷小分子載體上完全可以以無樹脂的方式合成目標產物。值得一提的是，在不需色譜分離的情況下，利用載體輔助沉淀（SAP）技術，省略了多肽合成過程中各中間體純化的手續(xù)，顯著地簡化了繁瑣的多肽合成步驟，提高了反應的可行性和合成效率，很可觀地避免了過量使用溶劑和原材料（如N端保護氨基酸、偶聯劑、脫保護劑等）。此外，采用DDK衍生物作為原子經濟、簡便、綠色的小分子載體，創(chuàng)新性地降低了多肽合成綠色化學中最基本、最有價值的指標之一PMI。DDK衍生物載體具有合成方便、產率高的特點，適合規(guī)?；a，用于多肽合成后可以回收并循環(huán)使用。因此，與傳統(tǒng)的多肽合成方法相比，該方法的生產成本和污染廢物將大大降低，從而實現更綠色、可規(guī)?；亩嚯纳a。顯然，本方法還可廣泛應用于其他多肽類藥物和生物材料的簡化合成領域，并對科學研究和工業(yè)生產產生一定的促進作用。
（2）繼在化學頂刊Org. Lett. (2020, 22: 3323-3328) 和Org. Chem. Front. (2020，7: 689-696) 發(fā)表相關成果之后，欽傳光教授課題組獨立完成的研究論文“Synthesis of Tri(4-formylphenyl) Phosphonate Derivatives as Recyclable Triple-equivalent Supports of Peptide Synthesis” 近期已被化學學科領域著名的Top期刊The Journal of Organic Chemistry正式在線發(fā)表，該論文的第一作者是博士研究生李海迪同學，以西北工業(yè)大學化學與化工學院為獨立完成單位。
為了尋求有機磷化合物的新應用，該論文成功地合成了三（4-甲酰苯基）膦酸酯（TFP）衍生物（如醇類、肟類和鹵代物等），并將其作為液相多肽合成（LPPS）中氨基酸的C-末端保護基或綠色三當量載體。由于TFP衍生物的載體輔助沉淀（SAP）作用，在不經色譜純化的情況下，通過快速沉淀和簡易過濾分離就可以收集多肽合成過程中的肽中間體。此外，TFP衍生物載體從目標多肽上被剪切下來后，可以直接循環(huán)使用而無需進一步再生。
論文作者簡便地制備了所設計的TFP衍生物并應用于LPPS的創(chuàng)新和綠色化過程。同時，揭示了有機磷的新用途。結果表明：（1）TFP衍生物載體對氨基酸合成多肽具有C-端的保護作用。（2）TFP衍生物具有優(yōu)異的沉淀性能，有助于在肽合成過程中純化GPS連接的肽中間體。最終的目標多肽可以方便地通過簡單的沉淀進行分離純化，而無需使用需要大量溶劑和時間的制備型HPLC。值得注意的是，他們所建立的方法可適用于方便的大規(guī)模多肽合成。（3）在TFP衍生物載體介導的均相溶液中進行的偶聯反應避免了過多使用氨基酸，極大地減少了原料浪費，有效地降低了成本。（4）TFP衍生物載體易于合成，從目標多肽上裂解后可直接回收利用，無需進一步再生，大大降低了廢物排放和成本消耗。由于每個小分子載體上有三個反應位點，與傳統(tǒng)的低載量SPPS相比，載體的原子利用率有了很大的提高。通過TFP衍生物的SAP效應，可以更經濟、更環(huán)保地實現多肽的規(guī)模化合成。有機磷分子的應用將為多肽化學品、多肽藥物和多肽基生物醫(yī)學材料等領域的科學研究和工業(yè)生產拓展新的合成工具。
該課題組獨立開辟了綠色可規(guī)?；铣啥嚯牡男骂I域，取得了顯著的科技研究進展和成果，近期已在化學學科頂級期刊中有機化學期刊“三劍客” (Organic Letters, The Journal of Organic Chemistry和Organic Chemistry Frontiers) 等國際著名期刊上發(fā)表了以西北工業(yè)大學為獨立完成單位的系列學術論文，標志著他們的研究工作受到領域內國際同行的高度肯定和認可；目前已申請相關發(fā)明專利8項；同時，他們的研究成果也受到相關行業(yè)的企業(yè)家們的關注和青睞，已得到了湖北新生源生物工程有限公司的橫向合同資助，擬長期合作研發(fā)相關技術產品。這為今后課題組博士研究生的招生和培養(yǎng)工作提供了充分而穩(wěn)定的研究方向、科研基礎、技術儲備和經費支撐。
該論文得到國家自然科學基金面上項目、國家科技部國際合作交流計劃項目、國家大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目、陜西省自然科學基礎研究計劃重點項目、西北工業(yè)大學國際學術交流支持計劃項目和大學生高峰體驗計劃項目的資助，作者在此一并致謝。
來源：西北工業(yè)大學
論文連接：
https://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.0c00616
https://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.9b03023
