最近BMS科研人員發(fā)展了一種使用DBU/NaTFA雙堿體系下，均相的鈀催化芳基氯代物與酰胺或芳胺的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)溫和、高效（室溫反應(yīng)，催化劑使用量低0.5mol%），所使用的堿便宜易得，而且避免了經(jīng)典鈀催化C-N偶聯(lián)反應(yīng)中使用無機弱堿非均相不易于放大和強堿對底物官能團兼容性差等問題。因此，該反應(yīng)在制藥工業(yè)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。
常規(guī)來說，用于Pd催化的芳基鹵化物的胺化和酰胺化的堿，要么在溶劑中溶解度差，形成不了均相的體系；要么就是底物官能團對強堿不耐受。而用DBU和NaTFA雙堿體系就可以完美解決這兩類問題。而且DBU和NaTFA雙堿體系對底物擴展性很好，從對堿不耐受的芳基氯化物，雜環(huán)芳基氯化物，氯代芳基與伯芳胺在此體系下均可很好的反應(yīng)。
對于這一類反應(yīng)所關(guān)系到的反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度來說，使用DBU和NaTFA雙堿體系的反應(yīng)的速率很快而且對反應(yīng)的溫度要求也較低，其中值得注意的地方是，雙堿體系還具有克服通常由無機堿在有機溶劑中的低溶解度引起的反應(yīng)溫度限制的潛力，而這通常是導(dǎo)致這類反應(yīng)在在低于60℃的溫度下，反應(yīng)速率非常低。
在實際應(yīng)用中，通常這類反應(yīng)會遇到放大和小試用不同的攪拌方式，對反應(yīng)有明顯的的影響，有的反應(yīng)甚至在改用機械攪拌時，基本無產(chǎn)物生成，在使用DBU/NaTFA雙堿體系所提供的均相反應(yīng)條件排除了這類問題對于放大生產(chǎn)的挑戰(zhàn)（主要是反應(yīng)中所用的無機堿所生成的非均相體系，使得反應(yīng)難以達到理想狀態(tài)）。
實踐是檢驗真理的唯一標(biāo)準，DBU/NaTFA雙堿體系應(yīng)用于放大生產(chǎn)，得到了不錯效果。
綜上，DBU/NaTFA雙堿體系，使鈀催化的（雜）芳基氯化物與一級酰胺和芳胺在低催化劑當(dāng)量的溫和的均相條件下偶聯(lián)。這種雙堿體系構(gòu)成了鈀催化芳基氯化物的均相胺化反應(yīng)的通用且實用的反應(yīng)條件，從而避免了開發(fā)和放大生產(chǎn)偶聯(lián)反應(yīng)所帶來的挑戰(zhàn)。
Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 8, 1529–1537
