最近BMS科研人員發(fā)展了一種使用DBU/NaTFA雙堿體系下，均相的鈀催化芳基氯代物與酰胺或芳胺的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)溫和、高效（室溫反應(yīng)，催化劑使用量低0.5mol%），所使用的堿便宜易得，而且避免了經(jīng)典鈀催化C-N偶聯(lián)反應(yīng)中使用無(wú)機(jī)弱堿非均相不易于放大和強(qiáng)堿對(duì)底物官能團(tuán)兼容性差等問(wèn)題。因此，該反應(yīng)在制藥工業(yè)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。
常規(guī)來(lái)說(shuō)，用于Pd催化的芳基鹵化物的胺化和酰胺化的堿，要么在溶劑中溶解度差，形成不了均相的體系；要么就是底物官能團(tuán)對(duì)強(qiáng)堿不耐受。而用DBU和NaTFA雙堿體系就可以完美解決這兩類問(wèn)題。而且DBU和NaTFA雙堿體系對(duì)底物擴(kuò)展性很好，從對(duì)堿不耐受的芳基氯化物，雜環(huán)芳基氯化物，氯代芳基與伯芳胺在此體系下均可很好的反應(yīng)。
對(duì)于這一類反應(yīng)所關(guān)系到的反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度來(lái)說(shuō)，使用DBU和NaTFA雙堿體系的反應(yīng)的速率很快而且對(duì)反應(yīng)的溫度要求也較低，其中值得注意的地方是，雙堿體系還具有克服通常由無(wú)機(jī)堿在有機(jī)溶劑中的低溶解度引起的反應(yīng)溫度限制的潛力，而這通常是導(dǎo)致這類反應(yīng)在在低于60℃的溫度下，反應(yīng)速率非常低。
在實(shí)際應(yīng)用中，通常這類反應(yīng)會(huì)遇到放大和小試用不同的攪拌方式，對(duì)反應(yīng)有明顯的的影響，有的反應(yīng)甚至在改用機(jī)械攪拌時(shí)，基本無(wú)產(chǎn)物生成，在使用DBU/NaTFA雙堿體系所提供的均相反應(yīng)條件排除了這類問(wèn)題對(duì)于放大生產(chǎn)的挑戰(zhàn)（主要是反應(yīng)中所用的無(wú)機(jī)堿所生成的非均相體系，使得反應(yīng)難以達(dá)到理想狀態(tài)）。
實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)，DBU/NaTFA雙堿體系應(yīng)用于放大生產(chǎn)，得到了不錯(cuò)效果。
綜上，DBU/NaTFA雙堿體系，使鈀催化的（雜）芳基氯化物與一級(jí)酰胺和芳胺在低催化劑當(dāng)量的溫和的均相條件下偶聯(lián)。這種雙堿體系構(gòu)成了鈀催化芳基氯化物的均相胺化反應(yīng)的通用且實(shí)用的反應(yīng)條件，從而避免了開(kāi)發(fā)和放大生產(chǎn)偶聯(lián)反應(yīng)所帶來(lái)的挑戰(zhàn)。
Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 8, 1529–1537
