堿金屬催化的去質(zhì)子化C-H活化是現(xiàn)代C-H活化領(lǐng)域中迅速發(fā)展的一部分，其中有機(jī)金屬堿促使底物的C-H鍵去質(zhì)子化，進(jìn)而生成由高價金屬中心組成的環(huán)金屬中間體（A, Figure 1a）。然后，該中間體與R-基在金屬中心結(jié)合隨后經(jīng)還原消除或者直接與外部親電試劑反應(yīng)以構(gòu)建C-C鍵。不同于含有R-基的有機(jī)金屬試劑，親電試劑的種類多樣且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，因此后者比前者在合成上更具吸引力。但是，共存的有機(jī)金屬堿R-M通常會競爭性地親電捕獲A，為抑制這類副反應(yīng)，通常需要精心設(shè)計的配體和有機(jī)金屬堿。為解決了上述難題，近日，東京大學(xué)Eiichi Nakamura教授和尚睿博士發(fā)展了在化學(xué)計量的AlMe3存在下，鉻(III)鹽催化連有炔基、烯丙基和芳基親電試劑與芳族和α,β-不飽和酰胺的C-H官能化反應(yīng)（Figure 1b）。該策略條件溫和，僅需1-2 mol％的CrCl3或Cr(acac)3作為催化劑，而且無需添加任何配體。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c00127）。機(jī)理實驗（包括化學(xué)計量和動力學(xué)研究以及同位素效應(yīng)）表明，催化循環(huán)由一系列熱穩(wěn)定的活性中間體組成，這些中間體上一個金屬原子連有酰胺分子的兩個分子，如B（X=H或E），而且其中一種鉻(III)配合物C（雙環(huán)金屬化的中間體）參與了與相應(yīng)親電試劑的炔基化、烯丙基化和萘基化反應(yīng)。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
在本文中，作者先后介紹了炔基化、烯丙基化和萘基化反應(yīng)及其關(guān)鍵條件，然后進(jìn)行機(jī)理分析，闡明了雙環(huán)金屬化的鉻(III)復(fù)合物C的形成及其在催化循環(huán)中的作用。炔基化反應(yīng)：作者首次報道了CrCl3催化乙炔溴化物作為親電試劑的C-H炔基化反應(yīng)（Figure 2）。經(jīng)過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)在AlMe3存在下，以N-4-甲氧基芐基-3-甲基苯甲酰胺1為底物，CrCl3為催化劑，乙炔溴化物為親電試劑，可以88%的收率得到目標(biāo)C-H炔基化產(chǎn)物3（1.38 g）。并且產(chǎn)物中沒有發(fā)現(xiàn)甲基化產(chǎn)物4和二聚體副產(chǎn)物5。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者考察了C-H炔基化反應(yīng)的底物范圍（Table 2）。除N-PMB苯甲酰胺外，N-芐基和N-甲基苯甲酰胺（8，9）也可以參與反應(yīng)。該反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的單選擇性，可能是因為鄰位的剛性炔基取代阻止了另一側(cè)鉻?；男纬桑?strong>7，11）。間位和對位的多種取代基都能兼容，并以良好的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物（11-16，18-20），然而大位阻的鄰位取代基并不適用。噻吩基和烯基酰胺也是合適的底物。此外，多種硅基、芳基和雜芳基取代的炔基溴化物可以順利反應(yīng)，并以良好的收率得到相應(yīng)的炔基化產(chǎn)物（23-32）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
烯丙基化反應(yīng)：通過多種條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)以Cr(acac)3為催化劑（更易溶），THF為溶劑，烯丙基溴化物為親電試劑時，反應(yīng)效果最佳（Table 3）。接著作者考察了烯丙基化反應(yīng)的普適性。間位帶有取代基的苯甲酰胺能以較高的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。此外，將底物中的N-PMB保護(hù)基替換成甲基、苯基等也是可行的。雜芳基以及烯基酰胺在該體系下同樣兼容。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
萘基化反應(yīng)：作者還發(fā)現(xiàn)1,4-二氫-1,4-環(huán)氧-萘可作為良好的親電試劑以提供鄰位C-H萘基化產(chǎn)物（Table 4）。N-甲基和N-PMB取代的苯甲酰胺均能順利得到相應(yīng)產(chǎn)物（48-55），收率適中。富電子和缺電子的苯甲酰胺也都是有效的底物（56和57）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
基于機(jī)理實驗的結(jié)果和以往文獻(xiàn)，作者提出了一個可能的催化循環(huán)（Figure 8）。起初，鋁酰胺二聚體可逆地分解成單體（左上），該單體迅速與無機(jī)鉻鹽反應(yīng)形成鉻配合物III。一旦循環(huán)開始，I與炔基化鉻(III)陰離子VI快速進(jìn)行配體交換，形成產(chǎn)物VII和關(guān)鍵的Me-Cr(III)中間體II（即B）。II中C-H活化決速步可以經(jīng)去質(zhì)子化發(fā)生，進(jìn)而產(chǎn)生第二個關(guān)鍵中間體III。其通過鉻鹽(III)/炔烴絡(luò)合物IV進(jìn)行炔基化反應(yīng)。在此步驟中生成的溴化鉻(III)與AlMe3迅速反應(yīng)生成VI。它與I進(jìn)行轉(zhuǎn)金屬化后生成酰胺鋁產(chǎn)物VII，以完成催化循環(huán)。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
總之，作者利用鉻(III)鹽與AlMe3作為堿裂解芳香族和α,β-不飽和酰胺的鄰位C-H鍵，然后與相應(yīng)的親電體反應(yīng)，直接將C-H鍵轉(zhuǎn)化為炔基、烯丙基和芳基官能團(tuán)。底物自身作為鉻原子的配體，在催化條件下形成了含有1:2鉻/酰胺的親核鉻(III) 鹽復(fù)合物。因此，該反應(yīng)不需要額外的配體。另外，該反應(yīng)與各種官能團(tuán)兼容，且底物范圍廣。
