導(dǎo)讀
近年來(lái)，山東大學(xué)王文光課題組通過(guò)“廉價(jià)金屬-配體” 協(xié)同催化機(jī)制，高效地實(shí)現(xiàn)了氮雜環(huán)芳香化合物的選擇性還原（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 17775–17778；ACS Catal. 2019, 9, 3849-3857）。最近，該課題組又報(bào)道了在鈷-酰胺協(xié)同催化下將喹啉選擇性還原為1,2-二氫喹啉，其成果發(fā)表在Nature Communications（DOI：10.1038/s414 67-020-15118-x）。
為了實(shí)現(xiàn)可持續(xù)的化學(xué)轉(zhuǎn)化，類(lèi)似于還原的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯（NADPH）的結(jié)構(gòu)，二氫喹啉（DHQs）也是H2的潛在替代物。更為重要的是，1,2-DHQ作為通用的合成子，在生物活性分子、藥物、天然產(chǎn)物等方面有著廣泛的應(yīng)用。它們可以通過(guò)C-H官能團(tuán)化方便地轉(zhuǎn)化為復(fù)雜的有機(jī)結(jié)構(gòu)，并可以實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)烯烴雙官能團(tuán)化和N-官能團(tuán)化（Fig. 1a）。 苯的區(qū)域選擇性催化氫化和對(duì)雜芳烴的轉(zhuǎn)移加氫一直以來(lái)引起了人們的極大關(guān)注，而且在這一思路的指導(dǎo)下，就能直接獲得所需的DHQ。目前，在將喹啉加氫生成四氫喹啉（THQs）反應(yīng)方面已取得了重要進(jìn)展（Fig. 1b），但迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)直接生成DHQ的相關(guān)催化方法。催化獲得1,2-DHQs的困難在于控制化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性，因?yàn)樵摲磻?yīng)始終會(huì)遭受反應(yīng)性更大的DHQs過(guò)度還原為THQs的困擾。因而將喹啉催化轉(zhuǎn)化為DHQ極具挑戰(zhàn)性。 該領(lǐng)域的突破是近年來(lái)分別使用過(guò)渡金屬催化劑或不含金屬的有機(jī)催化劑，催化喹啉氫化硅烷化和硼氫化分別生成N-硅烷基化或N-硼化的1,2-DHQ。通過(guò)N-脫硅烷基或N-脫硼烷基保護(hù)可以作為合成1,2-DHQ的替代途徑，但是，這樣的氮保護(hù)/水解策略會(huì)遇到官能團(tuán)相容性和復(fù)雜的純化問(wèn)題，因此發(fā)展一種直接合成1,2-DHQ的方法非常必要。 金屬-配體協(xié)同催化機(jī)制是一種實(shí)用的策略，通過(guò)該策略設(shè)計(jì)新的催化劑可以進(jìn)行精確的化學(xué)轉(zhuǎn)化。近日，山東大學(xué)王文光課題組和華中科技大學(xué)廖榮臻課題組合作報(bào)道了在有效的鈷-酰胺配合物的催化下，以H3N?BH3作為氫源通過(guò)可控的部分加氫將喹啉氫化生成1,2-DHQ（Fig. 1c）。 （圖片來(lái)源：Nat. Commun.） 控制實(shí)驗(yàn)表明，鈷配合物催化該反應(yīng)的進(jìn)行，如果沒(méi)有1則該反應(yīng)不能發(fā)生。在優(yōu)化條件下，即25 ℃下使用0.5 mol％的1在THF中，作者探索了底物范圍（Fig. 2）。首先，將甲基變成苯基或者溴代基團(tuán)，可以高收率獲得相應(yīng)的4-取代基-1,2-DHQ（3b，3c）。其次，種類(lèi)繁多的喹啉如3-位上取代基團(tuán)的Cl（2d），Br（2e）， CH2OH（2f），COOC2H5（2g），NHCOCH3（2j），Bpin（2h），C = CPh（2l）和C≡CPh（2k）均以良好的產(chǎn)率得到了脫芳香化產(chǎn)物（3d-3l）。與酯基不同，?；鶊F(tuán)在這一過(guò)程中也會(huì)被氫化，3-乙?；?/span>2m）與兩當(dāng)量的H3N?BH3反應(yīng)可生成相應(yīng)的羥基化合物（3m），產(chǎn)率為89％。可能是由于空間位阻對(duì)1,2-氫化的影響（3n），2-甲基喹啉的還原失敗了。喹啉轉(zhuǎn)移加氫后生成1,2-DHQ（3o）為固體。 通常，喹啉的區(qū)域選擇性1,2-還原不受芳基環(huán)上功能基團(tuán)的電子或空間性質(zhì)的影響。各種功能化的1,2-DHQ（3p-3ad）在這種溫和的催化條件下均獲得的良好的收率。特別是鹵素取代的喹啉對(duì)這一反應(yīng)體系耐受性很好。雖然基于鈷催化劑并且以H3N?BH3作為氫源來(lái)氫化炔烴和烯烴已經(jīng)有報(bào)道，但是在反應(yīng)條件下二氫化反應(yīng)還是選擇性地發(fā)生在N-雜環(huán)的C=N鍵（3k，3l和3v）上。 該反應(yīng)還可以有效地完成苯并噁唑，苯并噻唑，菲啶和吖啶的氫化反應(yīng)并且都有極高的收率（3ae-3ah）。大多數(shù)1,2-DHQ可以方便地大規(guī)模合成而且通過(guò)X-射線單晶衍射確定了結(jié)構(gòu)（3h，3u和3ag）。 （圖片來(lái)源：Nat. Commun.） DHQ被看作是喹啉加氫生成THQ的關(guān)鍵中間體。實(shí)際上，在鈷催化劑的存在下，H3N?BH3可將1,2-DHQs進(jìn)一步還原為THQs。在相同的條件下使用兩當(dāng)量的H3N?BH3可將2u還原成4u而且產(chǎn)量極高。比較二氫化產(chǎn)物3u和四氫化產(chǎn)物4u在結(jié)構(gòu)疊加部分間鍵距和鍵角，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)化合物的雜環(huán)部分存在顯著的差異（Fig. 3）。 （圖片來(lái)源：Nat. Commun.） 類(lèi)似于氧化的和還原的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，作為部分飽和的雜芳族化合物，1,2-二氫喹啉既可以充當(dāng)氫化物受體，也可以充當(dāng)氫化物供體。在3 mol％的CF3COOH（TFA）存在下，3u可以將菲啶（2ag）定量還原為5,6-二氫菲啶（3ag），同樣的條件下，3u也可以將吖啶（2ah）氫化為9,10-二氫吖啶（3ah）（Fig. 4a）。在酸催化下的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)未觀察到3u歧化現(xiàn)象。 通過(guò)1H NMR的監(jiān)測(cè)，得到的反應(yīng)曲線可以清晰的看到3ah的濃度隨時(shí)間增加與3u隨時(shí)間的消耗量基本一致（Fig. 4b）。但是，3u在2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸中穩(wěn)定。這樣的結(jié)果表明3u是一種溫和的有機(jī)氫化試劑，并且其氫化供給能力（ΔHH-）小于Hantszch酯（ΔHH-＝ 69.3 kcal/mol）。 1,2-DHQ作為重要的合成中間體，可以生成各種氮雜環(huán)化合物，例如手性THQ和N-官能化DHQ，這在藥物和天然產(chǎn)物中很常見(jiàn)。例如，通過(guò)酰化和對(duì)映選擇性硼化，6-三氟甲基-二氫喹啉（3aa）順利地轉(zhuǎn)化為對(duì)映體3-硼基-四氫喹啉R-6（92％收率，94％ee）和S-6（87％收率，95％ee）（Fig. 4c）。隨后將兩種對(duì)映體胺化，可以構(gòu)造一個(gè)新的C-N鍵，生成R-7和S-7化合物。對(duì)映異構(gòu)體S-7的結(jié)構(gòu)類(lèi)似于正性肌力藥物（S）-903和治療帕金森的潛在藥物Sumanirole。 （圖片來(lái)源：Nat. Commun.） 作者以密度泛函計(jì)算對(duì)該反應(yīng)的詳細(xì)機(jī)理和區(qū)域選擇性進(jìn)行了研究（Fig. 7）。確定TS2是區(qū)域選擇性決定步驟并且區(qū)域選擇性是由動(dòng)力學(xué)所控制的，計(jì)算得到的能壘與經(jīng)實(shí)驗(yàn)速率常數(shù)所算出的能壘一致。并由此，計(jì)算出1,2-/1,4-DHQ產(chǎn)物比為48.6：1，因此該反應(yīng)主要生成1,2-還原產(chǎn)物。由TS1計(jì)算所得的DKIE值與實(shí)驗(yàn)值相符（Table. 1），這也驗(yàn)證了TS1是該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化決定過(guò)渡態(tài)（TDTS）。 （圖片來(lái)源：Nat. Commun.） （圖片來(lái)源：Nat. Commun.） 最后，作者提出了該反應(yīng)的可能機(jī)理。輔以堿性位點(diǎn)，鈷-酰胺基絡(luò)合物(Co-NH)能夠活化H3N?BH3，生成氫化物-質(zhì)子物種(HCo-NH(H)), Int2)進(jìn)行氫轉(zhuǎn)移。將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與理論研究相結(jié)合，作者提出了逐步的H+- e- / H?用于后續(xù)反應(yīng)的機(jī)制。 C8H7N --- H-NH（Int3）的氫鍵引起質(zhì)子從配體的氨基轉(zhuǎn)移到喹啉的氮原子上并伴隨著電子從金屬中心的轉(zhuǎn)移而生成Int4。在氫鍵與底物氮原子的相互作用下，酰胺基位置不僅有助于質(zhì)子從NH3部分轉(zhuǎn)移至氮原子，而且還將氫原子從Co(III)-H轉(zhuǎn)移至2-位以得到1,2-還原產(chǎn)物。 （圖片來(lái)源：Nat. Commun.） 總結(jié)：山東大學(xué)王文光課題組開(kāi)發(fā)了高效的轉(zhuǎn)移加氫方法將喹啉和雜芳烴底物氫化為1,2-氫化產(chǎn)物，通過(guò)鈷-酰胺的協(xié)同作用，以H3N?BH3作為質(zhì)子/氫化物來(lái)源，在室溫下使用等摩爾量的還原劑就可方便地實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)。該催化反應(yīng)表現(xiàn)出廣泛的官能團(tuán)相容性并且可以大規(guī)模合成1,2-DHQ。實(shí)驗(yàn)和理論研究表明，關(guān)鍵的中間體氫化物-質(zhì)子物種(HCo-NH(H)) 通過(guò)氫鍵與底物作用，其酰胺位對(duì)質(zhì)子轉(zhuǎn)移至關(guān)重要并由此完成了1,2-氫化過(guò)程。 撰稿人：Turro
