吡啶的去芳構(gòu)化-官能團(tuán)化往往是困難的。這類反應(yīng)經(jīng)常需要苛刻的反應(yīng)條件(有機(jī)鋰試劑; 圖1A)或預(yù)先活化(Lewis酸/活化試劑; 圖1B)才能完成。第一例過渡金屬催化的吡啶去芳構(gòu)化-官能團(tuán)化反應(yīng)直到2018年才由Buchwald等人報(bào)道(圖1C; 圖1D)。在本文中，Buchwald等人就通過實(shí)驗(yàn)結(jié)合理論計(jì)算的方法對(duì)這一反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)的研究。
圖1. 背景介紹
1. 提出反應(yīng)機(jī)理
Buchwald等人之前曾對(duì)這一反應(yīng)提出過如下的反應(yīng)機(jī)理 (圖2)：在手性膦配體的存在下，醋酸銅與硅烷反應(yīng)生成真正的催化劑L2CuH，之后這一催化劑與烯烴加成生成有機(jī)銅中間體9a。9a再與吡啶反應(yīng)得到去芳構(gòu)化-官能團(tuán)化的中間體10aa (9a如何與吡啶反應(yīng)也正是這篇文章的研究重點(diǎn))，最終10aa與硅烷經(jīng)過一個(gè)sigma復(fù)分解反應(yīng)得到最終產(chǎn)物7aa并使催化劑復(fù)原。
圖2. Buchwald等人之前提出的反應(yīng)機(jī)理
事實(shí)上，在作者最初的設(shè)計(jì)中，作者希望得到的是2位而非4位去芳構(gòu)化-官能團(tuán)化的產(chǎn)物。作者的設(shè)計(jì)思路如下所示：有機(jī)銅催化的烯烴與亞胺的反應(yīng)是已知的，吡啶作為亞胺的類似物應(yīng)該也可以發(fā)生類似的反應(yīng)(圖3A)；盡管單分子有機(jī)銅直接與吡啶反應(yīng)不太可能(四元環(huán)過渡態(tài)張力大能量高；圖3B)，但雙分子金屬有機(jī)試劑對(duì)不飽和鍵的加成是非常常見的(圖3C, D)；因此作者認(rèn)為，在吡啶的配位下雙核有機(jī)銅中間體可能也可以通過類似的反應(yīng)最終得到2位官能團(tuán)化的產(chǎn)物(圖3E)。上述分析看上去是非常合理的，然而出乎作者意料的是，實(shí)驗(yàn)得到的主要產(chǎn)物是4位官能團(tuán)化的產(chǎn)物 (全 部 木 大；圖3F)！這促使作者去重新思考這一反應(yīng)的機(jī)理。
圖3. Buchwald等人的設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果
與之前的分析類似，作者認(rèn)為，僅靠單分子的有機(jī)銅試劑是無法與吡啶反應(yīng)得到4位官能團(tuán)化的產(chǎn)物的(圖4A)。作者在文獻(xiàn)調(diào)研的過程中注意到，Aggarwal等人對(duì)于硼酸酯介導(dǎo)的吡啶4位去芳構(gòu)化反應(yīng)曾提出過一個(gè)如圖4B所示的反應(yīng)機(jī)理。在這一機(jī)理中，親電試劑3b從硼酸基團(tuán)的異面靠近親核試劑19a；在這一過程中，存在苯環(huán)與吡啶環(huán)的pai-pai堆疊并避免了同面機(jī)理中親電試劑中的酯基與親核試劑中亞甲基氫間的空間位阻。因此，作者認(rèn)為，銅催化的吡啶去芳構(gòu)化反應(yīng)可能也經(jīng)過了類似的過渡態(tài)(圖4D)：一分子銅作為Lewis酸活化吡啶環(huán)，另一分子銅則類似于圖4B中的硼酸酯，作為親核加成反應(yīng)中的離去基團(tuán)而離去。事實(shí)上，這一機(jī)理的確可以解釋反應(yīng)過程中觀察到的一些現(xiàn)象：如果向親核試劑9中苯環(huán)的對(duì)位引入官能團(tuán)會(huì)大大降低產(chǎn)物的生成速率，這可以解釋為在過渡態(tài)TS9,10中苯環(huán)對(duì)位官能團(tuán)與作為Lewis的有機(jī)銅間的空間位阻使其能量升高，導(dǎo)致反應(yīng)速率降低。然而，這一機(jī)理也存在一個(gè)致命的缺陷：在這一機(jī)理中，有機(jī)銅試劑中手性碳的構(gòu)型將會(huì)翻轉(zhuǎn)，然而實(shí)驗(yàn)觀察到的主要產(chǎn)物是構(gòu)型保持的產(chǎn)物(L2CuH對(duì)烯烴的加成是有立體選擇性的;動(dòng)力學(xué)控制)。這促使作者希望通過實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算的方法進(jìn)一步研究這一反應(yīng)的機(jī)理。
圖4. 雙分子有機(jī)銅反應(yīng)機(jī)理
2. 實(shí)驗(yàn)論證
通過原位核磁和動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)等方法，作者得到了如下結(jié)果：
① 在反應(yīng)條件下，含銅物種主要以烷基銅化合物9a的形式存在(restingstate)且反應(yīng)過程中L2CuH與烯烴的加成一直保持著較好的動(dòng)力學(xué)選擇性直到反應(yīng)接近完全。
② 烷基銅化合物9a與吡啶間的反應(yīng)的確是構(gòu)型保持的。
③ 反應(yīng)速率對(duì)銅和吡啶呈一級(jí)，而對(duì)烯烴和硅烷呈0級(jí) (這提示TDTS的分子式為L2(py)CuR)。這進(jìn)一步暗示了前述雙分子有機(jī)銅反應(yīng)機(jī)理的不合理性。
④ 向吡啶3號(hào)位引入吸電子基可以加快這一反應(yīng)的速率，而給電子基的引入則使反應(yīng)減慢。
綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者排除了雙分子有機(jī)銅反應(yīng)機(jī)理(圖4D)的可能性；之后提出的反應(yīng)機(jī)理也必須要能與上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果相吻合
3. 新機(jī)理1
在2012年，曾有人報(bào)道過一個(gè)有趣的鹵素重排-硼化反應(yīng)(圖5A)；機(jī)理研究表明，這一反應(yīng)同樣起始于氫化亞銅配合物對(duì)烯烴的加成生成中間體9i，之后經(jīng)過1,3-sigma遷移得到中間體11，再通過連續(xù)的兩次鹵素重排得到中間體26。這一機(jī)理給作者帶來了啟發(fā)：作者猜想，在反應(yīng)條件下或許可通過兩次聯(lián)系的1,3-sigma遷移得到中間體12a，12a與吡啶結(jié)合后生成中間體13aa；這一中間體再通過一個(gè)形式上的5,5-sigma遷移/分子內(nèi)的親核加成反應(yīng)得到10aa。計(jì)算結(jié)果表明(圖5C)，盡管這一形式上的5,5-sigma遷移的能壘較低，這一機(jī)理并不能完全與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相吻合：通過計(jì)算得到的反應(yīng)勢(shì)能面不難看出，這一反應(yīng)的絕速步是銅的1,3-sigma遷移，這顯然與動(dòng)力學(xué)級(jí)數(shù)的測(cè)定結(jié)果不符；而且也無法解釋吡啶的取代基效應(yīng)。因此，這一機(jī)理也是不太可能的。
圖5. 新機(jī)理1
4. 新機(jī)理2
對(duì)反應(yīng)機(jī)理的進(jìn)一步提示往往可以通過更加深入的文獻(xiàn)調(diào)研得到?？紤]到前述機(jī)理中13aa及對(duì)應(yīng)過渡態(tài)TS[13,10]aa的能量較低，作者認(rèn)為在生成最終產(chǎn)物的過程中可能確實(shí)經(jīng)歷了這些中間體/過渡態(tài)，只是如何生成它們的途徑需要重新考慮。進(jìn)一步地，考慮到動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，假定吡啶也參與到了這些物種的生成中應(yīng)當(dāng)是合理的。也就是說，現(xiàn)在的問題可以理解為有機(jī)銅中間體9a如何在吡啶的參與下重排至對(duì)位。事實(shí)上類似的例子在文獻(xiàn)中已有報(bào)道(圖6)，也就是說，吡啶參與的周環(huán)反應(yīng)是值得考慮的(更進(jìn)一步的，3,3-sigma遷移)。
圖6. 進(jìn)一步的文獻(xiàn)調(diào)研
在圖7中給出了這種機(jī)理及其對(duì)應(yīng)的勢(shì)能面：中間體9a (L2CuR)與吡啶配位生成中間體14aa；14aa通過一次3,3-sigma遷移/分子內(nèi)的親核加成得到高能中間體15aa，15aa再通過一個(gè)六元環(huán)過渡態(tài)得到13aa。顯然這一機(jī)理與實(shí)驗(yàn)測(cè)得的動(dòng)力學(xué)級(jí)數(shù)是相符的，而且由于過渡態(tài)TS14，15aa可以看作是一個(gè)分子內(nèi)的親核加成反應(yīng)，因此吡啶的取代基效應(yīng)也是可以解釋的。所以，盡管TS14,15aa的能量要略高于TS9,11a，在考慮到計(jì)算誤差和吡啶濃度的條件下，這一機(jī)理仍然是更加合理的。通過在此機(jī)理基礎(chǔ)上的進(jìn)一步計(jì)算，作者還解釋了這一反應(yīng)的立體選擇性。
圖7. 新機(jī)理2
5. 拓展
在最后，作者考慮在不同芳環(huán)底物的條件下對(duì)這一反應(yīng)的機(jī)理做進(jìn)一步的拓展。作者首先嘗試的是對(duì)位有取代的苯環(huán)底物，可以看到，由于對(duì)位取代基的空間位阻，使得由15a生成10a的反應(yīng)從分布機(jī)理過渡到完全協(xié)同的3,3-sigma重排機(jī)理(圖8A)；而且這一協(xié)同機(jī)理的活化能要高于分步機(jī)理的活化能，從而解釋了苯環(huán)上的取代基效應(yīng)。更為有趣的是呋喃底物(圖8B)，由于呋喃自身結(jié)構(gòu)的限制，無法生成生成化合物13的類似物，而只能通過一步1,3-sigma遷移(這步的低能壘可以解釋為呋喃相對(duì)較弱的芳香性)得到中間體11I，再與吡啶反應(yīng)得到2位加成產(chǎn)物。這一結(jié)論已被實(shí)驗(yàn)結(jié)果所證實(shí)。
圖8. 機(jī)理拓展
6. 評(píng)述
在本文中Buchwald等人通過實(shí)驗(yàn)結(jié)合理論計(jì)算的方法對(duì)銅催化吡啶去芳構(gòu)化反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)的分析和研究。本文中最有趣的是作者不斷提出機(jī)理又通過實(shí)驗(yàn)/計(jì)算修正機(jī)理的過程(像極了做不出福山C/組會(huì)題然后只能在那里亂湊的我)。包含多步周環(huán)反應(yīng)/六元環(huán)過渡態(tài)的機(jī)理的確是優(yōu)美但又難以直接想到的(表示深受福山題毒害)。事實(shí)上，在最近同樣是由Buchwald等人報(bào)道的另一個(gè)反應(yīng)中(doi:10.1021/jacs.0c04286)，類似的環(huán)狀過渡態(tài)同樣起到了很重要的作用(圖9)，從而導(dǎo)致了吲哚與氮雜吲哚底物間反應(yīng)性的不同：
圖9. 環(huán)狀過渡態(tài)TS2a
DOI: 10.1021/jacs.0c04486
