芳香腈是制備藥物、染料、塑料及合成纖維的重要結(jié)構(gòu)單元，這類結(jié)構(gòu)也廣泛存在于復(fù)雜的天然產(chǎn)物分子中。而說起芳香腈的構(gòu)建方法，大家一定會(huì)想到Sandmeyer反應(yīng)。1884年，瑞士化學(xué)家Sandmeyer將芳香重氮鹽與CuCN混合，反應(yīng)經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移（SET）機(jī)理，消除一分子N2后形成芳基自由基，最終得到芳香腈產(chǎn)物，反應(yīng)過程中需消耗化學(xué)計(jì)量的CuCN。除此之外，Rosenmund-von Braun反應(yīng)也可實(shí)現(xiàn)類似的轉(zhuǎn)化，鹵代芳香烴與過量的CuCN混合，反應(yīng)在高沸點(diǎn)的極性溶劑（DMF、硝基苯、吡啶等）中加熱回流進(jìn)行。
Sandmeyer反應(yīng)與Rosenmund-von Braun反應(yīng)（圖片來源：參考資料[1]）
以上方法不僅可用于實(shí)驗(yàn)室中少量合成芳香腈，還能實(shí)現(xiàn)擴(kuò)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，但均需使用（超）化學(xué)計(jì)量的過渡金屬氰化物CuCN作為氰基化試劑，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)生大量的過渡金屬鹽，為后續(xù)處理帶來不便。另外，Rosenmund-von Braun反應(yīng)體系需加熱至150-250 ℃，這種苛刻的反應(yīng)條件導(dǎo)致許多敏感的官能團(tuán)無法兼容，限制了底物的適用范圍。
隨后，人們相繼發(fā)展了Pd、Ni、Cu等過渡金屬催化（擬）鹵代芳香烴的氰基化過程，反應(yīng)以廉價(jià)易得的NaCN、KCN等作為氰基化試劑，降低了過渡金屬鹽的用量。不過，CN-的配位能力較強(qiáng)，有時(shí)會(huì)毒化過渡金屬催化劑，因而仍舊需要較高的催化劑負(fù)載量，加上相應(yīng)的氰基化試劑毒性較高，大規(guī)模使用時(shí)還存在安全隱患。為此，人們使用毒性較低的K4Fe(CN)6替代以上氰基化試劑，甚至借助無需使用氰化物的體系（如DMF/NH3、CH3NO2作為氰基前體，在Cu(II)鹽的作用下原位形成氰基活性物種）完成了芳香腈的合成，但后者需要在高溫條件下進(jìn)行。
過渡金屬催化（擬）鹵代芳香烴的氰基化（圖片來源：參考資料[1]）
除了親核氰基化試劑，人們還設(shè)計(jì)了多種親電氰基化試劑。今天給大家介紹一篇2015年發(fā)表于化學(xué)期刊J. Am. Chem. Soc.的文章，美國勃林格殷格翰制藥公司（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.）的Jonathan T. Reeves博士團(tuán)隊(duì)在藥物研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)了一種全新的親電氰基化試劑——二甲基丙二腈（DMMN）。這種試劑可以實(shí)現(xiàn)一系列芳基格氏試劑與芳基鋰試劑的高效氰基化，相比以往構(gòu)建芳香腈的方法，反應(yīng)條件也更加溫和。而說起作者發(fā)現(xiàn)這種氰基化試劑的過程，還有一段發(fā)人深省的故事，藥明康德化學(xué)平臺(tái)就借此機(jī)會(huì)為大家娓娓道來。
圖片來源：參考資料[2]
親電氰基化試劑是一類氰基與電負(fù)性較大的原子或基團(tuán)直接鍵連，導(dǎo)致氰基形式上顯電正性的氰化物。這類試劑反應(yīng)活性較高，可與有機(jī)金屬試劑發(fā)生親電氰基化反應(yīng)。早期法國化學(xué)家Victor Grignard便以氰基與鹵素鍵連的ClCN、BrCN作為親電氰基化試劑，與芳基格氏試劑混合得到相應(yīng)的芳香腈，無需使用過渡金屬催化劑，反應(yīng)條件也相對溫和。盡管Grignard先生規(guī)避了使用毒性較高的親核氰基化試劑，但ClCN、BrCN同樣具有很高的毒性。
ClCN、BrCN作為親電氰基化試劑與芳基格氏試劑反應(yīng)（圖片來源：參考資料[2]）
后續(xù)人們又設(shè)計(jì)了PhOCN、TsCN、N-氰基-N-苯基-對甲苯磺酰胺（NCTS）等氰基與O、S、N等鍵連的親電氰基化試劑，其與芳基鋰或芳基格氏試劑反應(yīng)同樣可完成氰基化過程。德國慕尼黑大學(xué)（Ludwig-Maximilians-Universit?t München）的Paul Knochel教授團(tuán)隊(duì)以TsCN作為氰基化試劑，將氰基化反應(yīng)的底物適用范圍拓展至反應(yīng)活性更低的有機(jī)鋅試劑。這類親電氰基化試劑的毒性顯著降低，但大多未實(shí)現(xiàn)商品化，仍舊需要從毒性高的ClCN、BrCN或NaCN出發(fā)制備，部分試劑（如PhOCN、TsCN）在常溫下不穩(wěn)定，還需低溫保存。
氰基與O、S、N等鍵連的親電氰基化試劑與芳基鋰、芳基格氏試劑反應(yīng)（圖片來源：參考資料[2]）
DMMN是一種更為廉價(jià)、商品化的固體，相比于其他氰基與雜原子鍵連的氰基化試劑，DMMN中氰基與C原子鍵連，化學(xué)性質(zhì)更加穩(wěn)定，與此同時(shí)毒性也較低。在某種藥物的研發(fā)過程中，他們需要將藥物中間體1轉(zhuǎn)化為2。盡管使用以往發(fā)展的氰基化手段均可以順利實(shí)現(xiàn)，但考慮到安全因素及后期生產(chǎn)成本的問題，他們?nèi)耘f希望發(fā)展一種更可靠的方法來完成這一轉(zhuǎn)化。
DMMN作為親電氰基化試劑與芳基鋰、芳基格氏試劑反應(yīng)（圖片來源：參考資料[2]）
以往發(fā)展的氰基化反應(yīng)完成1的氰基化轉(zhuǎn)化（圖片來源：參考資料[2]）
作者在查閱文獻(xiàn)的過程中發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)1930年發(fā)表在化學(xué)期刊Ber. Dtsch. Chem. Ges.上的工作，芳基三氯甲基酮亞胺在堿KOH的作用下可去質(zhì)子化并消除CCl3，得到芳香腈產(chǎn)物，而相應(yīng)的酮亞胺可通過芳香烴與三氯乙腈（Cl3CCN）發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)制得。這種芳香酮亞胺向芳香腈的轉(zhuǎn)化得益于CCl3-具有良好的離去性，消除過程高效、選擇性好，但Friedel-Crafts反應(yīng)則僅適用于富電子的芳香烴，亞胺化時(shí)還存在區(qū)域選擇性的問題，藥物中間體1便不適用于這種轉(zhuǎn)化。
從Cl3CCN出發(fā)實(shí)現(xiàn)芳香烴的轉(zhuǎn)氰基化（圖片來源：參考資料[2]）
他們還將1轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的格氏試劑1a，嘗試其與Cl3CCN發(fā)生親核加成制備芳香酮亞胺4，但Cl2CCN-同樣具有良好的離去性，親鹵過程為主要反應(yīng)途徑，最終僅得到相應(yīng)的氯化產(chǎn)物。如此看來，這種從Cl3CCN出發(fā)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)氰基化的過程并不是想象中那樣簡單。
1a與Cl3CCN反應(yīng)制備芳香酮亞胺4的初步探索（圖片來源：參考資料[2]）
作者設(shè)想在Cl3CCN的基礎(chǔ)上對氰基化試劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)，將其中兩個(gè)Cl原子換作甲基，第三個(gè)Cl原子同樣換作甲基（tBuCN）雖然可抑制以上親鹵反應(yīng)途徑，但強(qiáng)給電子的tBu會(huì)導(dǎo)致氰基的親電活性大幅度削弱，芳基格氏試劑對其親核加成十分困難，因而將另一個(gè)Cl原子換作其他吸電子基團(tuán)（EWG）或離去基團(tuán)（LG）修飾的亞甲基可適當(dāng)增加其親電活性，由此便得到兩種新戊腈合成子。這兩類結(jié)構(gòu)均存在一定的空間位阻，還可以降低芳基格氏試劑親核加成的速率，避免過度加成。形成親核加成中間體后，兩者又可分別通過α-消除及E2消除途徑得到芳香腈產(chǎn)物。
新戊腈結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)氰基化試劑的設(shè)計(jì)思路（圖片來源：參考資料[2]）
于是，他們對一系列符合以上新戊腈結(jié)構(gòu)特征的分子進(jìn)行考察。相比于其他結(jié)構(gòu)，第三個(gè)Cl原子換作CN時(shí)反應(yīng)效果得到顯著改善，DMMN可在低溫條件下高效、快速實(shí)現(xiàn)芳基格氏試劑1a的轉(zhuǎn)氰基化。1a對DMMN親核加成后發(fā)生α-消除，形成的異丁腈副產(chǎn)物為液體，通過結(jié)晶便可輕松除去。
不同轉(zhuǎn)氰基化試劑反應(yīng)效果的考察（圖片來源：參考資料[2]）
作者還進(jìn)一步探究了兩組甲基對DMMN反應(yīng)活性的影響，對比三至六元環(huán)烷基取代的1,1-二甲腈參與轉(zhuǎn)氰基化的情況。除了環(huán)丙基-1,1-二甲腈，其他二甲腈均可順利發(fā)生轉(zhuǎn)氰基化，環(huán)戊基-1,1-二甲腈的環(huán)張力最小，反應(yīng)效果最為出色。當(dāng)兩組甲基換作芐基時(shí)，其空間位阻增大，產(chǎn)率略有下降。綜合考量多種因素，他們最終選擇結(jié)構(gòu)簡單的DMMN作為親電氰基化試劑。
不同1,1-二甲腈參與轉(zhuǎn)氰基化的情況（圖片來源：參考資料[2]）
DMMN適用于多種不同芳基格氏試劑、芳基鋰試劑的親電氰基化，反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性好，大部分底物能以良好至優(yōu)秀的收率得到目標(biāo)芳香腈產(chǎn)物。底物的空間位阻對反應(yīng)效果沒有明顯的影響。對于芳基格氏試劑，無論使用市售的樣品還是借助Paul Knochel教授發(fā)展的碘（溴）代芳香烴與iPrMgCl鎂-鹵交換的方法進(jìn)行原位制備，轉(zhuǎn)氰基化過程都可以順利進(jìn)行。不同方法制得的芳基鋰試劑同樣如此。
市售芳基格氏試劑的轉(zhuǎn)氰基化反應(yīng)（圖片來源：參考資料[2]）
從碘代芳香烴出發(fā)原位制備的芳基格氏試劑參與轉(zhuǎn)氰基化反應(yīng)（圖片來源：參考資料[2]）
從溴代芳香烴出發(fā)原位制備的芳基格氏試劑參與轉(zhuǎn)氰基化反應(yīng)（圖片來源：參考資料[2]）
從溴代芳香烴出發(fā)原位制備的芳基鋰試劑參與轉(zhuǎn)氰基化反應(yīng)（圖片來源：參考資料[2]）
導(dǎo)向基團(tuán)參與芳香烴的C-H鍵鋰化及轉(zhuǎn)氰基化反應(yīng)（圖片來源：參考資料[2]）
不得不說，假使Jonathan T. Reeves博士“安于現(xiàn)狀”，僅沿用以往發(fā)展的氰基化方法推進(jìn)研發(fā)項(xiàng)目的進(jìn)行，可能就此便與DMMN失之交臂。有些科學(xué)發(fā)現(xiàn)源自內(nèi)心的“不安分”，或許您也可以稱之為“好奇心”。
參考文獻(xiàn)：
[1] Jinho Kim et al., Synthesis of Aromatic Nitriles Using Nonmetallic Cyano-Group Sources. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 11948.[2] Jonathan T. Reeves et al., Transnitrilation from Dimethylmalononitrile to Aryl Grignard and Lithium Reagents: A Practical Method for Aryl Nitrile Synthesis. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9481.[3] Pazhamalai Anbarasan et al., Recent Developments and Perspectives in Palladium-Catalyzed Cyanation of Aryl Halides: Synthesis of Benzonitriles. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5049.[4] Qiaodong Wen et al., Copper-Mediated Cyanation Reactions. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 1271.
