不對稱Diels-Alder反應(yīng)是雙烯體與親雙烯體發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的手性六元環(huán)狀化合物的重要方法。目前，不對稱Diels-Alder反應(yīng)的催化體系包括手性Lewis酸、伯胺/仲胺/銨鹽、Br?nsted酸、氫鍵供體以及Br?nsted堿。其中，手性Lewis酸催化不對稱Diels-Alder反應(yīng)是通過降低雙烯體的LUMO能級來發(fā)揮作用的，而Br?nsted堿則是通過提高親雙烯體的HOMO能級來發(fā)揮作用的（Scheme 1）。最近，德國斯圖加特大學(xué)René Peters課題組報道了多功能Lewis酸/兩性離子催化劑通過活化親雙烯體實現(xiàn)3-羥基-2-吡喃酮1與馬來酰亞胺2的不對稱Diels-Alder反應(yīng)，并以優(yōu)秀的收率、對映選擇性以及非對映選擇性得到一系列雙環(huán)內(nèi)酯化合物。相關(guān)研究成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202009093）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以3-羥基-2-吡喃酮1a 與馬來酰亞胺2A為模板底物，通過對馬來酰亞胺的R取代基、催化劑、溶劑等條件進(jìn)行篩選，確定最優(yōu)條件為（Table 1）：Bn取代的馬來酰亞胺2B為底物，5 mol% C1b (1S,2S)為催化劑，THF為溶劑，在-40 ℃條件下反應(yīng)18 h，能以98%的收率、98%的對映選擇性以及>98:2的非對映選擇性得到相應(yīng)內(nèi)型加成產(chǎn)物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對吡喃酮的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 2）。以C1a或C1b為催化劑，各種4位甲基取代或鹵代吡喃酮均能較好地適應(yīng)反應(yīng)條件，以優(yōu)秀的收率、對映選擇性以及非對映選擇性得到相應(yīng)內(nèi)型加成產(chǎn)物。同時，通過硅膠過濾法回收的C1b催化劑可再次作為催化劑催化反應(yīng)，且對反應(yīng)產(chǎn)物的收率及對映選擇性影響較小。此外，在室溫條件下，各種2-Ns保護(hù)吡喃酮可與馬來酰亞胺反應(yīng)，仍能以優(yōu)秀的收率、對映選擇性以及非對映選擇性得到相應(yīng)內(nèi)型加成產(chǎn)物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接著，作者考察了馬來酰亞胺的底物范圍（Table 3）。各種N-烷基、N-Boc和N-Ph取代的馬來酰亞胺、未保護(hù)的馬來酰亞胺以及順丁烯二酸酐均能較好地適應(yīng)反應(yīng)條件，以良好至優(yōu)秀的收率、優(yōu)秀的對映選擇性以及非對映選擇性得到相應(yīng)內(nèi)型加成產(chǎn)物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
以C1a為催化劑，烯酮8也可與2B發(fā)生不對稱Diels-Alder反應(yīng)，以優(yōu)秀的收率、對映選擇性以及非對映選擇性得到具有四個連續(xù)立體中心的外型加成產(chǎn)物9（Scheme 2）。在相同條件下， C1a的催化劑用量降至0.025 mol％，烯酮8也可與硝基烯烴10發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)得到外型加成產(chǎn)物11。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了考察多功能Lewis酸/兩性離子催化劑在反應(yīng)中發(fā)揮的作用，作者進(jìn)行了一系列控制實驗（Table 4）。標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，將催化劑換成Cs2CO3，該反應(yīng)能正常進(jìn)行，但只能得到消旋的內(nèi)/外型混合產(chǎn)物。同樣的，作者將催化劑換成C2-C4，反應(yīng)結(jié)果與催化劑為Cs2CO3的結(jié)果一樣。Cs2CO3和C5同時作為催化劑時，反應(yīng)產(chǎn)物的非對映選擇性有了明顯的提高，但只有含兩性離子的咪唑鎓/芳基氧化物C6為催化劑時，反應(yīng)產(chǎn)物的非對映選擇性才能達(dá)到最優(yōu)結(jié)果。上述控制實驗的結(jié)果表明催化劑的兩性離子部分是該反應(yīng)高區(qū)域選擇性的必要條件。同時，通過動力學(xué)和光譜學(xué)的研究結(jié)果以及UV-Vis滴定實驗結(jié)果，作者推測催化劑是以二聚體的活化形式參與反應(yīng)的。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：德國斯圖加特大學(xué)René Peters課題組報道了多功能Lewis酸/兩性離子催化劑通過活化親雙烯體實現(xiàn)3-羥基-2-吡喃酮1與馬來酰亞胺2的不對稱Diels-Alder反應(yīng)，并以優(yōu)秀的收率、對映選擇性以及非對映選擇性得到一系列雙環(huán)內(nèi)酯化合物。
