吡啶雜環(huán)作為一類(lèi)重要結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于生物活性分子、天然產(chǎn)物和功能材料中。因此，發(fā)展新的合成方法，實(shí)現(xiàn)吡啶衍生物的高效構(gòu)建是合成化學(xué)的重要研究領(lǐng)域之一。基于吡啶環(huán)的芳香親核取代反應(yīng)（SNAr）或過(guò)渡金屬催化C-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)是合成取代吡啶衍生物的常用方法。然而，此類(lèi)方法往往需要使用金屬有機(jī)試劑，并且反應(yīng)條件大都相對(duì)苛刻，底物范圍相對(duì)受限。另外,通過(guò)碳自由基對(duì)吡啶環(huán)的官能化（Minisci反應(yīng)）也是合成烷基取代吡啶衍生物有效方法。但是該類(lèi)反應(yīng)往往也都存在區(qū)域選擇性控制難,易于生成區(qū)域異構(gòu)體造成分離純化困難等問(wèn)題。因此，發(fā)展新穎、高效的吡啶官能化方法具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。
最近，南京工業(yè)大學(xué)馮超教授課題組通過(guò)采用Br?nsted堿促進(jìn)的極性反轉(zhuǎn)策略成功實(shí)現(xiàn)了基于鈀催化的吡啶季鏻鹽親電官能化反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)在Br?nsted堿和銀鹽的協(xié)同作用下，吡啶季鏻鹽會(huì)分解形成親核性的吡啶銀中間體。隨后，其通過(guò)銀-鈀轉(zhuǎn)金屬化作用參與鈀催化循環(huán)順利實(shí)現(xiàn)吡啶4位官能化。該反應(yīng)的成功開(kāi)發(fā)不僅僅為官能化吡啶衍生物的合成提供了高效簡(jiǎn)捷的方法，更重要的意義在于拓寬了過(guò)渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)中親核試劑的范疇：將通常偶聯(lián)反應(yīng)中需要使用的基于（類(lèi)）金屬的親核試劑擴(kuò)展到了基于非金屬元素的化合物。 該反應(yīng)在溫和的條件下，不僅可以實(shí)現(xiàn)吡啶4位芳基化、2位芳基化，也可以順利實(shí)現(xiàn)烯丙基化、烯基化和炔基化，底物的適用范圍非常廣泛。此外，該方法也被成功應(yīng)用于多種天然產(chǎn)物、藥物結(jié)構(gòu)的后期修飾，進(jìn)一步證明了該方法具有較強(qiáng)的兼容性和實(shí)用性。 隨后，作者對(duì)銀鹽在該反應(yīng)中的作用進(jìn)行了探究，這些控制實(shí)驗(yàn)也都指向了Br?nsted堿/銀鹽協(xié)同作用生成吡啶銀中間體的合理性。氘代實(shí)驗(yàn)表明，吡啶季鏻鹽一旦分解形成親核物種，相較于直接質(zhì)子化副反應(yīng)，該物種在動(dòng)力學(xué)上更傾向于通過(guò)轉(zhuǎn)金屬作用參與鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)。該控制實(shí)驗(yàn)也從側(cè)面指出吡啶負(fù)離子直接參與反應(yīng)不應(yīng)是生成芳基化吡啶的主要途徑。通過(guò)采用其他攫鹵劑替代銀鹽的控制實(shí)驗(yàn)證明了銀在該反應(yīng)中的作用不是或者僅作為攫鹵劑。另外，結(jié)合添加銅鹽也能促進(jìn)目標(biāo)產(chǎn)物生成這一結(jié)果，作者認(rèn)為銀介導(dǎo)的金屬轉(zhuǎn)移過(guò)程是該反應(yīng)順利進(jìn)行的關(guān)鍵點(diǎn)。由于吡啶基銀中間體的不穩(wěn)定性，作者通過(guò)基于四芳基季鏻鹽以及芳基銀參與的控制實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了銀介導(dǎo)轉(zhuǎn)金屬化作用的可行性與合理性。 綜上，馮超教授課題組開(kāi)創(chuàng)性地發(fā)展了鈀催化下吡啶季鏻鹽作為親核前體的偶聯(lián)反應(yīng)，在Br?nsted堿和銀的協(xié)同作用下，成功實(shí)現(xiàn)了吡啶區(qū)域選擇性官能化。該反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣，同時(shí)兼具反應(yīng)位點(diǎn)精準(zhǔn)性以及底物穩(wěn)定易合成等優(yōu)點(diǎn)。 論文信息： Palladium‐Catalyzed Electrophilic Functionalization of Pyridine Derivatives through Phosphonium Salts 南京工業(yè)大學(xué)馮超教授為通訊作者，碩士研究生車(chē)媛媛以及岳燕妮副教授為共同一作。 Yuan-Yuan Che, Yanni Yue, Ling-Zhi Lin, Bingbing Pei, Xuezu Deng, Chao Feng* Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202006724 《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》(Angewandte Chemie)創(chuàng)刊于1888年，是德國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)（GDCh）的官方期刊并由Wiley–VCH出版。作為化學(xué)領(lǐng)域的權(quán)威期刊，《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》涵蓋了化學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域，刊發(fā)包括新聞、綜述、觀點(diǎn)、通訊、研究論文等在內(nèi)的各種內(nèi)容。
