近日，中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院李文利課題組在?；D(zhuǎn)移酶分子機(jī)制研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，成果以題為“Structural Basis of Specificity for Carboxyl-terminated Acyl Donors in A Bacterial Acyltransferase”（《細(xì)菌?；D(zhuǎn)移酶特異性選擇具有羧基末端酰基供體的分子基礎(chǔ)》）發(fā)表于J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.0c07331。
酰基基團(tuán)是許多活性天然產(chǎn)物的藥效基團(tuán)，催化?；M裝的轉(zhuǎn)移酶因其寬泛的底物選擇性成為藥物研發(fā)中化合物結(jié)構(gòu)多樣性研究的重要工具酶，但目前對于其底物選擇性的分子機(jī)制研究報(bào)道較少。二十四元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素Macrolactins（MLNs）有多種藥理學(xué)活性，其中帶有丙二?；揎椇顽牾；揎椀腗LNs對多種多重耐藥菌具有良好的抑制作用，然而其?；笮揎棛C(jī)制尚不清楚。
該研究采用體內(nèi)遺傳學(xué)、體外酶學(xué)、蛋白晶體學(xué)等手段，以海洋芽孢桿菌B-9987為研究對象，首次系統(tǒng)闡明了MLNs酰基化后修飾步驟，發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺酶同源蛋白BmmI能夠特異性選擇帶有羧基末端的酰基供體，并對?；w和?；荏w顯示出較寬的底物選擇性。為了探究BmmI的底物選擇分子機(jī)制，作者解析了BmmI與琥珀酰基共價(jià)連接的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)一個(gè)特殊的“氧陰離子穴”類似結(jié)構(gòu)扮演了酰基供體gatekeeper的角色，通過設(shè)計(jì)“粗調(diào)”和“微調(diào)”方案對該“氧陰離子穴”結(jié)構(gòu)進(jìn)行了理性改造，成功拓寬了BmmI?；w選擇性。該研究還解析了BmmI與MLN A的復(fù)合物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，揭示了?；荏w的結(jié)合方式，闡明了BmmI催化?；磻?yīng)的分子機(jī)制。該研究系統(tǒng)闡釋了?；D(zhuǎn)移酶底物選擇性的分子機(jī)制，為酶的理性設(shè)計(jì)與改造提供了理論指導(dǎo)，也為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了有力工具。（來源：中國海洋大學(xué)）
