酰胺鍵廣泛存在于藥物分子和天然產(chǎn)物中，我們可以從一點看出它的重要性，由于它的重要性，它的合成受到了合成化學(xué)家們的廣泛關(guān)注和研究。其中酸胺縮合是有機合成中使用最廣泛的方法之一，方法多種多樣，縮合試劑也多種多樣如HATU，EDCI，T3P等等。使用HATU或T3P的時候，我們很多時候是不需要加活化劑的，然而當(dāng)使用EDCI作為縮合劑的時候，往往需要與HOBt 搭配，才能避免不必要的重排脲副產(chǎn)物。
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并不是所有的副產(chǎn)物都是能分析出來的，當(dāng)你絞盡腦汁在分析你的未知副產(chǎn)物是如何產(chǎn)生時，你可能萬萬沒想到，你的雜質(zhì)可能來自于你購買的活化劑HOBt。最近，來自Bristol-Myers Squibb（百時美施貴寶公司）的化學(xué)家們最近在美國化學(xué)會旗下著名期刊Org. Process Res. Dev.撰文分析了他們在合成研究過程中發(fā)現(xiàn)的酸胺縮合副產(chǎn)物來自于購買的活化劑HOBt中的雜質(zhì)：水合肼。如下是HOBT來自于不同供應(yīng)商的反應(yīng)結(jié)果，從結(jié)果可以看出，差異性還是比較大的。
圖片來源：Org. Process Res. Dev.
因為水合肼和其衍生物是有基因毒性的，因此Bristol-Myers Squibb的化學(xué)家們想分析這個水合肼雜質(zhì)是怎么來的。這個就不得不從HOBt的合成來講起了，HOBt的合成見下圖?，F(xiàn)在有兩種可能，一種是購買時就含有水合肼雜質(zhì)，還有一種可能是HOBt放置時間太長分解了。作者用純的HOBT放置12個月，然后再進行實驗，得到的結(jié)果與當(dāng)初的結(jié)果是一樣的，這就說明HOBt的雜質(zhì)是來自于供應(yīng)商的試劑。
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HOBt里有水合肼的存在，那么就不得不提里面存在的第二個可能的雜質(zhì)1-氯-2-硝基苯，1-氯-2-硝基苯也是有潛在的基因毒性的。由于這兩個化合物的潛在基因毒性，因此Bristol-Myers Squibb的化學(xué)家們在本文中還介紹了如何控制這兩個雜質(zhì)的含量，以及如何檢測這些雜質(zhì)的含量，大家如果有興趣，可下下來仔細(xì)閱讀。在這里小編就不陳述了。下圖是他們用開發(fā)的方法測量的不同供應(yīng)商HOBt里的雜質(zhì)含量。
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參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev., 2019, DOI:10.1021/acs.oprd.9b00376
