吡啶結(jié)構(gòu)可以說是藥物化學(xué)和農(nóng)藥化學(xué)中的優(yōu)勢(shì)骨架了。2019年FDA共批準(zhǔn)32個(gè)小分子藥物上市，含吡啶的有8個(gè)，占比達(dá)到25%，2-位氨基吡啶的有5個(gè)，可見吡啶結(jié)構(gòu)在藥物合成中的重要性。除了構(gòu)建吡啶外，吡啶的官能化反應(yīng)是制備吡啶衍生物的重要方法。前一段時(shí)間我們分享了史上最全吡啶合成總結(jié)，受到了廣大讀者的廣泛好評(píng)。常見的吡啶2-位的修飾方法有，Minisci類型的自由基加成反應(yīng)，吡啶氮氧化合物或吡啶鹽的官能化反應(yīng)等等。然而，這些反應(yīng)要么需要吡啶的預(yù)活化，要么需要較為苛刻的反應(yīng)條件，或者選擇性比較差。
圖片來源：JACS
最近，來自美國(guó)Merck科學(xué)家報(bào)道了一類非常溫和的吡啶2-位直接官能化的方法。該方法所使用的試劑合成非常簡(jiǎn)便，可一次性合成200克以上，可見該方法有非常好的應(yīng)用性。該化合物呈現(xiàn)晶體狀態(tài)，在空氣中可以穩(wěn)定存在，也很抗震動(dòng)。DSC實(shí)驗(yàn)顯示，該試劑即使加熱到126度也是穩(wěn)定的。
圖片來源：JACS
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我們首先來看一下該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理。作者闡述的完整反應(yīng)機(jī)理并沒有將上述的吡啶鹽中間態(tài)畫出來，作者通過波普實(shí)驗(yàn)沒有監(jiān)測(cè)到吡啶鹽中間態(tài)，作者認(rèn)為，吡啶鹽形成后會(huì)快速地進(jìn)行分子內(nèi)的加成反應(yīng)。機(jī)理的其它部分還是很容易理解的。最后形成的中間態(tài)7中的C-N鍵需要鋅粉還原來切斷。
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機(jī)理中所使用的BSA（N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamide）結(jié)構(gòu)如下。這個(gè)試劑非常便宜，100克不到100塊錢（CAS號(hào)：10416-59-8）。
看完機(jī)理，我們來看一看底物的普適性?？傮w來說產(chǎn)率和選擇性還是不錯(cuò)的。更為吸引人的是，該方法可以用于復(fù)雜活性產(chǎn)物的直接修飾。
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