Cyclopianes是一類新穎的二萜類化合物，它結(jié)構(gòu)上具有高張力的6/5/5/5四環(huán)核心和6-8個連續(xù)的立體中心，其中4個是季碳中心（Figure 1）。自Sterner于2002年首次分離出conidiogenone（1） 和conidiogenol（2）以來，研究人員已從青霉屬中分離出該家族的20多種化合物。有趣的是，cyclopianes衍生物顯示出多種生物活性，如：conidiogenone B（3）對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有明顯的抗菌活性（MIC=8 μg/mL）。Conidiogenone C（4）對HL60細胞有較強的細胞毒性（IC50=38 nm）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近年來，cyclopiane類化合物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和重要的生物學(xué)活性激起了有機合成界的廣泛關(guān)注。2016年，涂永強課題組利用了區(qū)域和非對映選擇性的半頻哪醇型重排策略首次實現(xiàn)了環(huán)二萜類化合物的全合成。2019年，Snyder課題組也報道了cyclopiane二萜類化合物的不對稱全合成。近日，北京大學(xué)深圳研究生院翟宏斌課題組利用Danheiser環(huán)化反應(yīng)快速構(gòu)建了四環(huán)骨架，進而實現(xiàn)了(-)-conidiogenone B、(-)-conidiogenone和(-)-conidiogenol的全合成。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.202007247）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
逆合成分析如Figure 2B所示。作者設(shè)想(-)-conidiogenone B（1）和(-)-conidiogenone B（3）可以由酮醛13經(jīng)aldol縮合得到，化合物13能通過三取代的烯烴14經(jīng)臭氧分解得到。二萜類烷14的三并五元環(huán)部分可以通過一個[3+2]的Danheiser環(huán)化反應(yīng)高效構(gòu)建。關(guān)鍵的線性三奎烷16可以由17通過串聯(lián)的Nicholas/Pauson-Khand反應(yīng)快速得到，17可以追溯到三甲基環(huán)戊烯酮18。
合成路線始于簡單的三甲基環(huán)戊烯酮18的Corey-Bakshi-Shibata還原反應(yīng)，其以90%的收率和92%的ee值得到相應(yīng)的烯丙醇19。在Hg(OAc)2和Et3N存在下，烯丙醇19與正丁基乙烯基醚進行串聯(lián)的乙烯基化/克萊森重排反應(yīng)形成所需的醛，該醛的一碳同系物經(jīng)過van Leusen 反應(yīng)，以71%的收率得到腈20。接著，在Talbot條件下，20經(jīng)鐵介導(dǎo)的HAT烯烴-腈環(huán)化反應(yīng)得到雙環(huán)酮21（Chem. Eur. J. 2018, 24, 18658-18662），接著，21在MeReO3催化的Rubottom氧化作用下有效地生成目標產(chǎn)物22，收率為91%，d.r.值≥10:1。1-丙炔基格氏試劑與22中羰基加成獲得鄰位二醇23，再經(jīng)Pb(OAc)4進行氧化裂解，然后在Luche條件下將兩個羰基直接還原，以80%的收率得到24。作者利用Grieco的方法將24中伯羥基化學(xué)選擇性轉(zhuǎn)化為17（J. Org. Chem. 1976, 41, 1485-1486），這為隨后關(guān)鍵的Nicholas/Pauson-Khand反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)。令人欣慰的是，作者以硼烷甲基硫化物絡(luò)合物為氫化物源，與烯炔醇17順利發(fā)生Nicholas反應(yīng)，然后進行胺-N-氧化物促進的Pauson-Khand反應(yīng)，以71%的收率得到單一非對映異構(gòu)體三奎烷16。這一步驟是首個涉及氫化物還原的Nicholas/Pauson-Khand串聯(lián)反應(yīng)的例子。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者繼續(xù)研究關(guān)鍵的Danheiser環(huán)化反應(yīng)，以構(gòu)建一個五元環(huán)，同時建立兩個季碳手性中心。在-78 °C下用TiCl4處理16和聯(lián)烯15c得到四奎烷28c。隨后用三氟化硼-乙酸絡(luò)合物進行“一鍋法”脫硅基化反應(yīng)，以89%的收率獲得目標的四奎烷25。中間體25經(jīng)三步Barton-McCombie脫氧方法順利地以51%的總收率生成了四環(huán)化合物14。四奎烷14中三取代的碳-碳雙鍵經(jīng)臭氧分解得到酮醛13。經(jīng)大量條件篩選之后，作者發(fā)現(xiàn)13在3 M HCl中回流可以53%的收率獲得(-)-conidiogenone B（3）以及34%的同分異構(gòu)體烯醇26。最后，用TBHP立體選擇性地環(huán)氧化(-)-conidiogenone B，然后用SmI2還原所生成的環(huán)氧化物，得到(-)-conidiogenone（1），最終其經(jīng)L-selectride還原以84%的收率生成(-)-conidiogenol（2）。總結(jié)：作者從簡單易得的三甲基環(huán)戊烯酮18開始，以14步4.7%的總收率簡潔高效地實現(xiàn)了(-)-conidiogenone B的不對稱全合成。此外，作者還實現(xiàn)了(-)-conidiogenone和(-)-conidiogenol的全合成。該合成路線的關(guān)鍵是：1）HAT介導(dǎo)烯烴-腈的環(huán)化反應(yīng)以生成順式聯(lián)苯醌；2）串聯(lián)的Nicholas/Pauson-Khand反應(yīng)以制備線性三奎烷；3）Danheiser環(huán)化反應(yīng)以構(gòu)建(-)-conidiogenone B骨架。
