單氟烯烴在藥物發(fā)現(xiàn)和有機(jī)合成中作為肽鍵的電子等排體表現(xiàn)出巨大的潛力（Scheme 1a）。通常它們是經(jīng)高效、選擇性的過渡金屬催化氟烯烴的C-F鍵官能化來制備的。高度立體控制地官能化單個C-F鍵是這些反應(yīng)的關(guān)鍵。通常有兩個因素可以促進(jìn)立體控制：（1）使用由相應(yīng)醛制備的三取代偕二氟烯烴；（2）β-F消除步驟中R1和FG之間的空間位阻（Scheme 1b）。然而，不對稱的四取代偕二氟烯烴會影響其立體選擇性，尤其是當(dāng)R1和R2具有相似的空間性質(zhì)時，會導(dǎo)致立體異構(gòu)體A和B混合物的生成。因此，目前的合成方法很大程度上局限于三取代單氟烯烴的制備。近日，香港中文大學(xué)徐哲（Gavin Chit Tsui）教授報道了首例鈀催化偕二氟烯烴的炔基化反應(yīng)，該反應(yīng)涉及一個關(guān)鍵的C-F鍵立體選擇性氧化加成步驟。該方法能夠立體選擇性地合成四取代的單氟炔類化合物，其屬于在天然產(chǎn)物和藥物中普遍存在的共軛1,3-烯炔衍生物。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202002219）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者發(fā)現(xiàn)，在催化量的Pd(PPh3)4和添加劑碘化鈉存在下，二氟丙烯酸酯衍生物1a與末端炔烴2a順利進(jìn)行Sonogashira型脫氟偶聯(lián)反應(yīng)，并以87%的收率得到單一的非對映異構(gòu)體四取代一氟代炔烴產(chǎn)物(E)-3a。該烯烴的幾何構(gòu)型由19F-1H HOESY NMR結(jié)果證實。對照實驗表明，膦配體是反應(yīng)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵，碘化鈉對于反應(yīng)性和選擇性都至關(guān)重要。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
該方法已成功應(yīng)用于的多種新型(E)式單氟代炔烴3的制備（Scheme 2）。連有不同取代基的芳基炔（3b-3p）都是合適的底物，且富電子芳烴的收率比缺電子芳烴更高。帶有伯、仲和叔碳的其他烷基炔也是兼容的（3q-3t）。此外，作者還對天然產(chǎn)物衍生物（3u）進(jìn)行了后期官能化。接著，作者考察了二氟烯烴1的反應(yīng)范圍。改變二氟烯烴1的乙烯基取代基（R1）和酯取代基（R2）都是可行的，且以良好的收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物3v-3al。芳基氯化物和溴化物（3ac-3ae）具有良好的耐受性，這表明相乙烯基C-F鍵的官能化優(yōu)先于芳基C-Cl/Br鍵。更重要的是，盡管R1、R2和R3上空間位阻和電子性質(zhì)有所不同，但所得產(chǎn)物3均具有優(yōu)異的E/Z選擇性（>99:1）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為探究該反應(yīng)的機(jī)理，作者在NaI存在下進(jìn)行了1a與Pd(PPh3)4的化學(xué)計量反應(yīng)，并分離得到了新型的單氟乙烯基碘化鈀(II)中間體Int-1。此外，鈀配合物Int-1與末端炔烴2a反應(yīng)，以高收率得到產(chǎn)物(E)-3a，這證明了其可能是催化循環(huán)的中間體。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述結(jié)果和以往文獻(xiàn)，作者提出了一個合理的催化循環(huán)（Scheme 4）。首先， Pd(0)與偕二氟烯烴1中C-F鍵經(jīng)氧化加成選擇性地生成R-Pd(II)-F配合物A。作者認(rèn)為此立體分化步驟是由酯基與鈀中心的螯合作用實現(xiàn)的。1中酯基不僅對立體選擇性很重要，而且對反應(yīng)性也很重要。配合物A與NaI進(jìn)行鹵化物交換，生成R-Pd(II)-I復(fù)合物B并消除NaF。NaF的消除實際上是C-F鍵斷裂的驅(qū)動力，因為NaF鍵更強(qiáng)且NaF在溶劑體系中的溶解度較低。接著，末端炔烴2與鈀中心絡(luò)合形成配合物C，其在弱堿作用下發(fā)生脫質(zhì)子化，然后與碘化物進(jìn)行配體交換（整體消除了HI分子）得到R-Pd(II)-炔烴D。最后，D還原消除得到單氟炔烴產(chǎn)物3并再生Pd(0)以完成催化循環(huán)。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
綜上所述，作者發(fā)展了一種高立體選擇性的鈀催化四取代偕二氟烯烴的C-F鍵炔基化反應(yīng)。立體選擇性的起源可能由于螯合輔助的Pd與C-F鍵的氧化加成。該方法為新型共軛四取代的單氟炔基化合物的制備提供了便利途徑。
