全碳季碳手性中心廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中。然而，經(jīng)催化構(gòu)建連有不同官能團(tuán)的全碳季碳手性中心仍然充滿挑戰(zhàn)。此外，大多數(shù)制備季碳手性中心的方法都依賴于精細(xì)化學(xué)品的使用。因此，發(fā)展用廉價(jià)易得的原料制備季碳手性中心的方法仍然是必要的。 1,3-二烯在有機(jī)合成中備受關(guān)注，因?yàn)槠湟子讷@得且具有多種活性。研究人員利用親電試劑（例如醛，酮，亞胺）或親核試劑與1,3-二烯的高效選擇性官能化已經(jīng)發(fā)展了多種催化體系以構(gòu)建叔碳手性中心（Figure 1, A左）。然而，通過(guò)取代的1,3-二烯的官能化來(lái)生成手性全碳季碳中心仍具有挑戰(zhàn)性，尤其是生成非環(huán)狀產(chǎn)物（Figure 1, A右）。目前，僅Krische課題組經(jīng)氫自動(dòng)轉(zhuǎn)移策略實(shí)現(xiàn)了Ir催化1,3-二烯與甲醇的高選擇性偶聯(lián)，從而形成季碳中心（Figure 1, B）。近日，四川大學(xué)余達(dá)剛教授和重慶大學(xué)藍(lán)宇教授課題組合作，首次報(bào)道了銅催化1,3-二烯與惰性二氧化碳的高選擇性官能化以構(gòu)建非環(huán)底物中手性全碳季碳中心的方法。多種易得的1,1-二取代1,3-二烯可以順利進(jìn)行銅催化的還原羥甲基化反應(yīng)，且反應(yīng)具有較高的化學(xué)、區(qū)域、E/Z-和對(duì)映選擇性（Figure 1, C）。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b09721）。 （來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.） 研究初期，作者以(E)-4-(戊-2,4-二烯-2-基)-1,1’-聯(lián)苯1a作為模型底物，5 mol% Cu(OAc)2作為預(yù)催化劑，Me(MeO)2SiH作為氫化物供體，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行篩選。在1個(gè)CO2氛圍下，作者首先篩選常用的手性膦配體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)(S,S)-Ph-BPE配體效果最佳，反應(yīng)以74%的收率和96%的ee值得到所需產(chǎn)物2a（Table 1，Entries 1-7）。改變其他條件如溶劑、硅氫源以及銅催化劑等，都無(wú)法進(jìn)一步提高反應(yīng)活性。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，催化劑、配體和硅烷在該反應(yīng)中都至關(guān)重要（Entries 12-14）。 （來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.） 確定最佳的反應(yīng)條件后，作者考察了1-芳基-1-甲基取代的1,3-二烯的底物范圍（Table 2）。在苯環(huán)的鄰、間、對(duì)位帶有給電子或吸電子基的二烯可以順利反應(yīng)，以中等至良好的收率（53%-82%）和中等至優(yōu)異的對(duì)映選擇性（高達(dá)98% ee）得到目標(biāo)產(chǎn)物（2a-2q）。萘基（1s-1r）和其他雜環(huán)取代（1af-1aj）二烯表現(xiàn)出良好的反應(yīng)活性。另外，連有多取代苯的1,3-二烯也能得到相應(yīng)產(chǎn)物（2t-2w），且具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性。將甲基換成與其他大位阻的基團(tuán)（如乙基（1x-1aa），正丁基（1ab）和異丁基（1ac）），產(chǎn)物的收率并不會(huì)降低。 （來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.） 接著，作者考察了更具挑戰(zhàn)的1,1-二烷基取代的1,3-二烯的適用范圍（Table 3）。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，1,1-二烷基1,3-二烯3可以高效地轉(zhuǎn)化為所需的對(duì)映體醇4，且對(duì)映選擇性良好。多種官能團(tuán)都具有良好的耐受性，如氟、溴、甲氧基、三氟甲基、吲哚基、環(huán)己基等。 （來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.） 基于以往文獻(xiàn)報(bào)道以及DFT計(jì)算結(jié)果，作者推測(cè)了一個(gè)可能的反應(yīng)機(jī)制（Figure 2）。首先，Cu預(yù)催化劑和手性膦配體的配合物與硅烷反應(yīng)形成具有催化活性的手性L*CuH物種I。然后，I與1,3-二烯1c經(jīng)高度區(qū)域選擇性和立體選擇性的1,2-順式加成形成手性烯丙基銅中間體II。II與CO2的親核加成可能涉及六元環(huán)的過(guò)渡態(tài)，并產(chǎn)生了羧酸銅物種III。硅烷可以進(jìn)一步還原III得到烷氧基銅Ⅳ。 （來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.） 總結(jié)：作者經(jīng)二氧化碳與1,3-二烯的官能化實(shí)現(xiàn)了手性全碳季碳立體中心的高度選擇性和催化制備。多種簡(jiǎn)單易得的1,1-二取代1,3-二烯可以順利進(jìn)行高化學(xué)、區(qū)域、E/Z和對(duì)映選擇性的還原性羥甲基化反應(yīng)。上述結(jié)果也是首次不對(duì)稱銅催化1,1-二烷基取代1,3-二烯轉(zhuǎn)化為手性全碳季碳中心的例子。該方法具有良好的官能團(tuán)耐受性，簡(jiǎn)單的可拓展性并且引入了多種官能團(tuán)，所得產(chǎn)物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化以制備有價(jià)值的手性結(jié)構(gòu)單元。
