1,2,3-苯并三嗪及其衍生物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，因其獨特的化學性質和生物活性而被廣泛用于有機合成中。尤其是4-取代的1,2,3-苯并三嗪，它廣泛存在于一些生物活性分子中，如具有抗腫瘤和抗炎活性的分子以及血管內皮生長因子抑制劑。然而，以往的合成方法存在著步驟繁瑣、條件苛刻等問題，因此發(fā)展一種簡單有效的構建1,2,3-苯并三嗪骨架的方法具有重要意義。近日，鄭州大學崔秀靈和皮超團隊報道了在簡單反應條件下，碘催化氧化的3-氨基吲唑與苯胺的N中心[1,2]重排反應，并合成了多種N-苯基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-亞胺衍生物（Scheme 1）。相關研究成果發(fā)表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/c9gc03567b）。
（來源：Green Chem.）
起初，作者以苯胺（1a）和3-氨基吲唑（2a）為模型底物對反應條件進行優(yōu)化（Table 1）。令人高興的是，在I2和H2O2的作用下，底物在甲醇中于80 ℃反應12小時，以20%的收率獲得目標產物3aa。隨后通過對氧化劑、添加劑、溶劑等條件的篩選，作者發(fā)現在空氣氛圍下，以I2作催化劑，TBHP作氧化劑， TBAI為添加劑，苯胺和3-氨基吲唑在1-丙醇中80 ℃反應12小時，可以86%的收率得到目標產物3aa。
（來源：Green Chem.）
確定最佳反應條件后，作者首先考察了苯胺底物的普適性（Scheme 2）。鄰、間、對位連有多種鹵素和給電子基的苯胺可以良好的收率得到相應的產物（3aa-3ia，3ra-3ta）。芐胺和4-氨基聯苯（3ua-3va）在該體系下也是兼容的。此外，仲胺也是合適的底物，并以63-72%的收率得到目標產物（3wa-3xa）。
（來源：Green Chem.）
接著，作者考察了3-氨基吲唑底物的適用范圍（Scheme 3）。當3-氨基吲唑的C-4位連有鹵素、甲基或甲氧基時，反應可以47-91%的收率得到目標產物（3ab-3ae）。底物在C-5和6位引入取代基也能兼容該反應條件，并以良好的收率得到目標產物（3af-3ae）。然而，該催化體系并不適用于5-硝基-1H-吲哚-3-胺，可能是因為其電子云密度低（3ah）。
（來源：Green Chem.）
為了解該反應的機理，作者進行了一系列對照實驗。向反應體系中加入自由基捕捉劑TEMPO時，能以68%的收率得到目標產物，這表明反應中可能并不涉及自由基過程（Scheme 5a）。其他的對照實驗結果表明TBAI的碘離子不是反應的起始步驟，而是起到相轉移催化劑作用（Scheme 5b）。條件c和d的結果表明I2和氧化劑對于反應的起始步驟至關重要。
（來源：Green Chem.）
基于上述實驗結果和先前的報道，作者提出了該反應的合理機制（Scheme 6）。首先，在TBHP作用下， 2a經碘化形成N-碘代氨基吲唑A和HI。然后，中間體A經分子內親核反應生成中間體B，接著富電子的1a親核進攻B生成中間體C。隨后，中間體C經過分子內的C-N鍵裂解得到D。最后，氧化劑將D氧化成為所需產物3aa。此外，TBHP氧化HI使得催化量的I2再生。
（來源：Green Chem.）
總結：作者成功發(fā)展了一種直接新穎的碘催化3-氨基吲唑與苯胺的N中心[1,2]重排反應。在簡單的反應條件下，可以方便地以中等至優(yōu)異的收率獲得各種1,2,3-苯并三嗪，并且具有良好的官能團耐受性。值得注意的是，C-N鍵和N-N鍵的形成是同時進行的，而I2是一種廉價的原位生成N-鹵胺的催化劑。
