前言
烯烴是區(qū)域選擇性和對映選擇性轉(zhuǎn)化的優(yōu)良平臺。由于其在藥物中廣泛存在并且與羰基和其他極性官能團具有良好的正交反應性，因此也已被用于后期的官能團化反應中。近年來，三組分烯烴雙碳官能化基于其通過在π體系中同時構(gòu)建兩個新的C-C鍵來簡化復雜脂族結(jié)構(gòu)組裝的獨特能力而引起了極大關(guān)注。過渡金屬，尤其是鈀和最近受到廣泛研究的鎳，在開發(fā)這些轉(zhuǎn)化的催化形式中發(fā)揮了重要作用，后者使基于Csp3偶聯(lián)試劑的應用成為了可能。盡管取得了重大進展，但烯烴的催化不對稱雙碳官能團化，特別是那些涉及分子間三組分反應的催化不對稱雙碳官能團化，仍未得到很好的開發(fā)。2016年，G. Liu及其同事曾報道過，原位生成的三氟甲基自由基通過雙鍵加成生成中間體，隨后被手性銅物種攔截，從而實現(xiàn)有效的對映選擇性三氟甲基化和氰三氟甲基化反應。最近，Liu等人也報道了將這種自由基中間體氧化為相應的碳陽離子，在手性磷酸有機催化劑存在下產(chǎn)生相應的手性全氟烷基芳基化產(chǎn)物的方法（Scheme 1A）。Studer等人最近又將手性磷酸應用在了光催化三組分Minisci反應中。Morken課題組采用另一種方法，利用硼的1,2-金屬酸鹽重排反應，發(fā)展了一系列鈀和鎳催化的連續(xù)交叉偶聯(lián)反應。通過向乙烯基硼烷中加入化學量的有機鋰或鎂試劑原位制備硼酸中間體在其β位上進行芳基化或烷基化，通過1,2-重排產(chǎn)生相應的具有良好立體選擇性的烷基硼酸酯(Scheme 1B)。最近，Morken課題組還報道了一種使用有機鋅試劑實現(xiàn)鎳催化的硼烷不對稱雙碳功能化的方法。這些轉(zhuǎn)化產(chǎn)生了深刻影響，但未來仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，這些方法更適合能夠穩(wěn)定參與這些轉(zhuǎn)化的特定的自由基/陽離子中間體的烯烴配偶體。此外，許多策略依賴于高反應性，因此需要敏感的有機金屬物種，如有機鋰、鋅或鎂試劑。
在這種情況下，非常需要能夠促進依賴中性前體的各種烯烴的不對稱分子間雙碳官能化的能力。容易獲得的Csp2和Csp3鹵化物都是理想的偶聯(lián)試劑，因為它們可以避免化學計量，高反應性的有機金屬試劑的使用，從而提高這些轉(zhuǎn)化方法的操作簡便性，官能團相容性和成本效益。為了確保成功，需要克服多個障礙，包括這些親電試劑自身的低反應活性和它們潛在的副反應（即均相偶聯(lián)，β-氫消除，直接交叉偶聯(lián)等）。受還原交叉偶聯(lián)方法優(yōu)勢的啟發(fā)，Cristina Nevado課題組最近報道了幾種鎳催化的分子間烯烴雙碳官能團還原性交叉偶聯(lián)方法。近日，Cristina Nevado課題組又設計了一種高效的不對稱烯烴還原交叉偶聯(lián)的方法。作者在還原條件下用鎳活化烷基碘來產(chǎn)生烷基自由基。此外，Csp2?X前體（Csp2=Ar，乙烯基；X=Br，I）通過氧化加成活化，生成II型Csp2-Ni中間體。代替兩物種之間的直接偶聯(lián)，烷基自由基I被不同的烯烴捕獲，從而在中繼過程中形成新的烷基Ni(III)絡合物（III）。配合物II和III通過還原消除反應結(jié)合形成第二個C?C鍵。目前，已證實一種以（L）-（+）-異亮氨酸為基礎的手性雙惡唑啉配體可以控制這一過程的立體化學產(chǎn)物。由此，兩種不同的易得的親電試劑，即Csp2和Csp3鹵化物，可以同時以區(qū)域選擇性和立體選擇性的方式添加到多種易得的烯烴（包括乙烯基酰胺、乙烯基硼烷，和乙烯基膦酸酯）中。這一過程沒有敏感的金屬有機試劑，可以在室溫下進行，被稱為“不對稱自由基中繼還原偶聯(lián)”（ARRRC）。此外，作者同通過這些轉(zhuǎn)化中獲得的手性酰胺，在隨后的衍生化中展示了這種新方法用于直接組裝手性結(jié)構(gòu)單元（如伯胺、仲胺和惡唑啉）的潛力。
結(jié)果與討論
作者選擇N-乙烯基苯甲酰胺、碘代苯和碘化叔丁基為模板底物對反應條件進行了優(yōu)化。篩選了不同的鎳源、溶劑、還原劑和添加劑，評估了包括單惡唑啉和雙惡唑啉在內(nèi)的19種不同的手性配體（Figure1）。作者利用市售的L1和L2配體應用于鎳催化的對映選擇性還原偶聯(lián)反應中，未能得到預期的產(chǎn)物。相比之下，與PYBOX配體L3和L4的反應分別以13％和94％的產(chǎn)率獲得化合物1，并都具有一定的立體控制水平。這些結(jié)果表明了剛性和N^N配體的咬合角是反應成功的關(guān)鍵性因素。因此，作者將注意力轉(zhuǎn)向C2對稱雙惡唑啉配體。其中，雖然L5具有一定的立體控制能力，但α位取代基對氮原子的空間需求似乎在反應結(jié)果中起著更加重要的作用。因此，盡管位阻較大的叔丁基衍生物L6使反應活性降低，但異丙基衍生物L7卻可以以高立體控制水平和良好的產(chǎn)率獲得化合物1。由（L）-（+）-異亮氨酸合成的仲丁基雙惡唑啉配體L8能夠以69%的產(chǎn)率和91%的ee提供相應的雙碳官能化酰胺產(chǎn)物。最后，作者將L8（9 mol%）與NiBr2·DME催化劑（7.5 mol%）進行組合，獲得了高收率（95%）和高立體選擇性（94% ee）的手性酰胺產(chǎn)物1。
在最佳反應條件下，接下來作者考察了該轉(zhuǎn)化的底物范圍（Scheme 2）。結(jié)果表明，該轉(zhuǎn)化適用于不同電子排布和空間位阻的取代碘代烯（Ar?I的Ar=Ph、pTol、p-OMeC6H4、p-tBuC6H4、m-CF3?C6H4、p-F-C6H4、2,3和3,5-（CH3）2-C6H3、p-COMe-C6H4），均能夠以良好到優(yōu)異的產(chǎn)率（40%到97%）獲得相應的產(chǎn)物1?9，且具有很高的對映選擇性（90%到94%ee）。通過產(chǎn)物10-12的有效形成，我們可以看出，對于雜環(huán)化合物，如吡啶和吲哚，這些在使用乙烯基硼酸鹽物種具有挑戰(zhàn)性的偶聯(lián)試劑，在這種溫和的三組分反應中可以表現(xiàn)出良好的耐受性。此外，通過將催化劑負載量增加到10 mol%，乙烯基溴化物也可以成功地應用于這類轉(zhuǎn)化反應中，分別以62%和73%的產(chǎn)率，81%和92%的ee獲得相應的手性烯丙基酰胺13和14。在上述所有情況下，在所利用的碘代烯組中均觀察到良好的區(qū)域選擇性和對映選擇性（Scheme 2a）。通過對氟代酰胺（R）-6的X射線衍射分析，進一步明確地證實了中繼交叉偶聯(lián)產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。
如Scheme 2b所示，反應可以成功地推廣到不同的叔鹵化物。將鏈狀和環(huán)狀烷基碘化物引入相應的酰胺中，能夠以優(yōu)異的對映體控制水平（15?18，74?85%產(chǎn)率，93?94%ee）獲得所需產(chǎn)物。結(jié)合叔烷基的能力是一個吸引人的特征，因為大位阻親電試劑通常很難參與這類轉(zhuǎn)化。但是，不幸的是，該條件不能成功得將全氟烷基碘化物并到酰胺底物上。
此外，該方法也適用于不同乙烯基酰胺受體（Scheme 2c）。芳基上的供電子和吸電子取代基對氮都具有很好得的耐受性，盡管合成缺電子衍生物21需要更高的催化劑負載量。該反應條件對于萘甲酰胺和乙酰胺也具有很好的耐受性。正交功能，如Csp2?Br鍵，在標準條件下仍保持不變，這為通過經(jīng)典Pd交叉偶聯(lián)反應（23和24）實現(xiàn)后續(xù)官能團化提供了可能性。作者通過進一步擴大了烯烴受體的適用范圍，發(fā)現(xiàn)乙烯基硼酸酯22是一種在廣泛的轉(zhuǎn)化中有用的中間體，在對先前的最優(yōu)條件進行微小修改后，作者證明了其能夠適應這種不對稱自由基中繼還原交叉偶聯(lián)反應。為此，通過攪拌L8與NiBr2·甘醇二甲醚制備了鎳絡合物Cat1。在一當量LiBF4存在下使用10 mol%的Cat1，可接近定量地形成所需的仲烷基硼酸酯衍生物。為了方便起見，在四氫呋喃水溶液中用NaBO3·4H2O原位氧化得到相應的仲醇。如Scheme 3所示，不同范圍的芳基和鹵化乙烯基以及叔烷基碘化物通過乙烯基硼結(jié)構(gòu)并入，均具有良好的產(chǎn)率和區(qū)域選擇性以及立體選擇性。天然的甾體類似物以及氨基酸衍生物也適用于不對稱雙碳官能團化反應，從而以高對映選擇性獲得相應產(chǎn)物31和32。此外，作者還證明了在標準條件下，乙烯基膦酸酯可以轉(zhuǎn)化為相應的對映體富集加合物（33）。盡管該條件具有廣泛的適用性，但該策略成功地用于仲烷基碘化物或烯烴受體，如N-Boc或N-Ts保護乙烯基酰胺或乙烯基硅烷。
為了進一步說明該方案的合成效用，作者對Scheme 2中最初獲得的手性酰胺進行了幾次變換（Scheme 4，頂部）。鈀催化13加氫反應提供了相應的高水平立體選擇性的手性仲胺34。值得注意的是，由于兩個脂肪族取代基的空間和電子性質(zhì)差異最小，因此對此類胺的對映選擇性催化途徑已被證明是難以捉摸的。用RuCl3/NaIO4氧化14中的烯基，得到α氨基酮35，收率91%，ee值91%。在m-CPBA存在下，通過一鍋非對映選擇性環(huán)氧化反應，合成了一個含有三個相鄰手性中心的三取代環(huán)氧化合物（36）。隨后的Lewis酸催化開環(huán)反應以5:1 dr和62%的產(chǎn)率獲得了手性單惡唑啉37，證明了該方法在尋找配體新途徑方面的潛力。最后，在Schwartz試劑存在下對苯甲酰胺部分進行脫保護，最終以幾乎定量的產(chǎn)率和幾乎絕對的立體控制生成伯胺38（Scheme 4，底部）。
為了闡明該過程的立體化學結(jié)果，對生成酰胺1的反應進行了DFT計算。所觀察到的R-構(gòu)型產(chǎn)物（TSR）形成中間體III之前的過渡態(tài)顯示了酰胺的羰基與Ni中心的相互作用（dNi?O=2.093?）。盡管這種相互作用很弱，但這種相互作用使L8的一個氮原子（dNi?N1=2.098和dNi?N2=4.280 ?）發(fā)生部分失配，從而使引入的芳基部分和雙惡唑啉配體的仲丁基鏈之間的空間接觸最小化，從而解釋了最終產(chǎn)物的R-構(gòu)型。生成副對映體（TSS）的過渡態(tài)在能量上不具有優(yōu)勢（ΔΔG?=2.1 kcal/mol），因為在金屬中心周圍沒有觀察到酰胺的羰基和金屬中心之間的明顯相互作用（dNi?O=2.203 ?），盡管配體上兩個氮原子與鎳有不同程度的配位作用（dNi?N1=2.630和dNi?N2=2.107 ?）（Scheme 5）。
總結(jié)
綜上所述，Cristina Nevado課題組開發(fā)出了一種高效的烯烴不對稱還原雙碳官能團化反應。能夠在室溫條件下，在烯烴上以高度區(qū)域選擇性和對映選擇性的方式同時引入各種易得的Csp2和Csp3鹵化物。由于該反應依賴于有機還原劑，因此無需引入敏感的金屬有機試劑。反應通過一個基于（L）-（+）-異亮氨酸手性雙惡唑啉配體的手性烷基鎳（III）中間體進行催化。DFT計算證實，在過渡態(tài)下，烯烴上存在的配位位點穩(wěn)定了Ni中心，有助于Csp3-Csp2鍵形成反應的立體結(jié)果的產(chǎn)生。這種轉(zhuǎn)化被稱為“不對稱自由基中繼還原偶聯(lián)”，它能在極溫和的反應條件下與多種烯烴（乙烯基酰胺、乙烯基硼烷、乙烯基膦酸酯）發(fā)生反應。此外，在這一過程中獲得的手性酰胺的多重轉(zhuǎn)化展示了該方法在直接組裝手性構(gòu)建結(jié)構(gòu)單元（如伯胺、仲胺和惡唑啉）方面的合成潛力。
Asymmetric Ni-Catalyzed Radical Relayed Reductive Coupling
DOI:10.1021/jacs.0c05254
