C(sp3)–X–C(sp3)（X=O，N或S）片段（Scheme 1A）廣泛存在于藥物分子中，在構(gòu)建C(sp3)–X–C(sp3)片段的方法中，采用烷基雜原子親核試劑與烷基親核試劑反應(yīng)是最直接且最受歡迎的方式，常見的SN2親核取代反應(yīng)就可以用于構(gòu)建這個(gè)片段，然而，這種傳統(tǒng)的方法需要強(qiáng)堿性條件，因此官能團(tuán)耐受性就會(huì)較差，而且對(duì)于一些立體位阻較大的底物并不適用。另外，SN1親核取代反應(yīng)常常需要強(qiáng)酸性條件及苛刻的反應(yīng)條件，因此適用性也較差。過(guò)渡金屬催化的碳雜成鍵為這類化合物的合成提供了另一種思路，然而反應(yīng)中需要烷基親核試劑，過(guò)渡金屬在對(duì)這類試劑進(jìn)行氧化加成過(guò)程及后續(xù)的還原消除過(guò)程中均存在問(wèn)題，另外，反應(yīng)需要的堿性環(huán)境使得反應(yīng)的控制更加困難。
利用電催化的方法實(shí)現(xiàn)烷基醇及烷基羧酸的偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建C(sp3)–X–C(sp3) 片段的另一種方法，反應(yīng)通過(guò)兩個(gè)連續(xù)的單電子氧化過(guò)程在中性溫和的條件下將羧酸轉(zhuǎn)化為碳正離子，其隨后與醇類結(jié)構(gòu)原位構(gòu)建C(sp3)–X–C(sp3) 片段。最近，Baran課題組采用電化學(xué)的方法實(shí)現(xiàn)了具有立體位阻的C(sp3)–X–C(sp3) 片段的合成。
自由基極性交叉反應(yīng)（RPC）可以在非酸性條件下催化碳自由基形成碳正離子，用于隨后的碳雜成鍵。四硫富瓦烯（TTF）是自由基極性交叉反應(yīng)中的常用催化劑，可以通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移過(guò)程于碳親核試劑反應(yīng)產(chǎn)生TTF自由基正離子與碳自由基，隨之產(chǎn)生的磺酸鹽可用于后續(xù)的雜原子親核取代反應(yīng)（Scheme 1B）。最近，日本金澤大學(xué)的Hirohisa Ohmiya課題組設(shè)想采用RPC策略實(shí)現(xiàn)C(sp3)–X–C(sp3)片段的構(gòu)建。他們利用光照的方式提高TTF催化劑的還原能力，成功實(shí)現(xiàn)了溫和條件下烷基醇與二級(jí)或三級(jí)羧酸活性酯的偶聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建了具有C(sp3)–O鍵的C(sp3)–X–C(sp3) 片段（Scheme 1C）。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b12335）。
作者的設(shè)想如下（Scheme 1D）：首先吩噻嗪類催化劑在LED光照射下產(chǎn)生具有高還原電勢(shì)的激發(fā)態(tài)A；隨后A與活性酯底物進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移過(guò)程產(chǎn)生自由基正離子形式的催化劑B與烷基自由基C；B和C隨之經(jīng)過(guò)單電子氧化過(guò)程或自由基-自由基偶聯(lián)過(guò)程產(chǎn)生烷基硫鎓鹽中間體D；最后D與醇類親核試劑反應(yīng)生成最終產(chǎn)物并再生基態(tài)催化劑。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
作者采用二級(jí)醇1a與特戊酸衍生的活性酯2a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Table 1），通過(guò)對(duì)反應(yīng)中采用的有機(jī)催化劑進(jìn)行條件優(yōu)化，作者確定了反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)條件為：PTH1為催化劑，LiBF4為催化量的添加劑，乙腈為溶劑，底物于藍(lán)光照射下反應(yīng)24 h，最終以81%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。值得一提的是，增大催化劑中π共軛體系或在催化劑中引入吸電基團(tuán)可以增加催化劑的反應(yīng)效率。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
確定了反應(yīng)最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者隨后對(duì)反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。非環(huán)狀三級(jí)羧酸形成的活性酯具有良好的反應(yīng)活性，三級(jí)及二級(jí)芐基羧酸酯均能很好地參與到反應(yīng)中，可能是由于苯環(huán)對(duì)碳正離子具有穩(wěn)定作用。五元或六元環(huán)狀羧酸形成的活性酯也能通過(guò)這個(gè)反應(yīng)得到產(chǎn)物，但收率均是中等。Gemfibrozil或Loxoprofen衍生的活性酯也能以中等至良好的收率得到產(chǎn)物。
（來(lái)源：J. Am.Chem. Soc.）
隨后，作者對(duì)醇類結(jié)構(gòu)底物范圍進(jìn)行了研究，一級(jí)醇底物具有良好的官能團(tuán)耐受性，烷基鹵代物、噻唑、縮酮、N-Boc等基團(tuán)均能兼容反應(yīng)條件。但對(duì)于非芐位的三級(jí)活性酯，一級(jí)醇與之反應(yīng)收率較低。此外，二級(jí)醇也能與相應(yīng)活性酯反應(yīng)，但反應(yīng)活性低于一級(jí)醇。三級(jí)醇不能參與到反應(yīng)中。除了醇類化合物，水、Boc保護(hù)的一級(jí)胺、二級(jí)烷基硫醇也能作為親核試劑與碳正離子反應(yīng)，得到相應(yīng)的C(sp3)–X–C(sp3)片段。
最后，作者通過(guò)機(jī)理實(shí)驗(yàn)，確定了反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生碳正離子，因此進(jìn)一步驗(yàn)證了前面的設(shè)想。
小結(jié)：Hirohisa Ohmiya課題組實(shí)現(xiàn)了可見光介導(dǎo)的有機(jī)硫催化的烷基醇與活性酯的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)。實(shí)現(xiàn)了C(sp3)–X–C(sp3)片段的構(gòu)建。該反應(yīng)條件溫和，親核試劑還可以擴(kuò)展至水、酰胺、硫醇等結(jié)構(gòu)，為RPC反應(yīng)的設(shè)計(jì)與發(fā)展提供了新的思路。
