炔基同時作為親電和親核基團，是多種有機轉(zhuǎn)化中的重要中間體，廣泛應用于有機合成、材料科學、藥物化學和制藥研發(fā)過程中。在眾多金屬催化的Csp-C鍵偶聯(lián)反應中，Sonogashira反應是獲得取代炔烴最著名的方法。該反應中，末端炔烴在堿性條件下與一價銅鹽原位生成炔基銅中間體。但是傳統(tǒng)的Sonogashira反應通常需要帶有離去基團的親電試劑和鈀配合物作為催化劑。在不使用貴金屬催化劑的情況下，開發(fā)溫和的、通用的銅催化sp3-sp交叉偶聯(lián)策略仍然是一項重要的挑戰(zhàn)。近年來，利用銅配合物可見光催化活性，一系列的有機轉(zhuǎn)化被開發(fā)出來，已有一系列C-C和C-X鍵的偶聯(lián)反應被報道。Fu課題組報道了一系列銅配合物在光催化條件下的C-N鍵偶聯(lián)反應；Reiser課題組使用Cu(dap)Cl2進行了研究，報道了一系列烯烴的雙官能化反應；黃國柱課題組發(fā)現(xiàn)炔基炔基銅類化合物同樣具有具有光氧化還原活性；Lalic課題組使用使用一價銅鹽和三聯(lián)吡啶類配體，實現(xiàn)了碘代烷烴和末端炔烴間的sp3-sp交叉偶聯(lián)反應。相比于鹵代烷烴，烷基羧酸是一類廉價易得的烷基源。由烷基羧酸制備的氧化還原活性酯（RAEs）所參與的偶聯(lián)反應時近年來的一大研究熱點。Weix, Baran和陳以昀課題組分別報道了活性酯與預制備炔基化試劑的脫羧炔基化反應。傅堯課題組發(fā)展了一種使用氨基酸的活性酯與末端炔烴的偶聯(lián)反應，但是有限的底物范圍限制了這一反應的應用。
最近，南京大學潘毅課題組使用氧化還原活性酯作為烷基源，廉價的一價銅鹽和乙酰丙酮銅作為催化劑，與末端炔烴原位生成芳基炔銅在可見光與弱堿的條件下，實現(xiàn)了氧化還原活性酯與末端炔烴之間的脫羧炔基化反應。該反應底物適用性廣泛，同時可以在添加少量苯乙炔銅作為催化劑的條件下，使可見光吸收較弱的烷基炔銅或硅基炔銅實現(xiàn)同樣的轉(zhuǎn)化。
圖 1. 形成內(nèi)炔的交叉偶聯(lián)反應
（來源：Chemical Science）
首先作者嘗試了在一價銅鹽與三聯(lián)吡啶類配體存在的條件下，活性酯不能像碘代烷烴一樣得到交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物，反應只能觀察到炔烴自偶聯(lián)產(chǎn)物的生成。隨后作者對于該現(xiàn)象進行了DFT計算，發(fā)現(xiàn)帶有三連吡啶類配體的炔基銅化合物在光激發(fā)的條件下，與碘代烷烴發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移的反應自由能為-4.4 kcal·mol-1，而與活性酯發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移的反應自由能為5.5 kcal·mol-1，阻礙了烷基自由基的生成。因此，選擇合適的配體是實現(xiàn)銅催化脫羧炔基化反應的關鍵。
圖 2. 初步實驗測試和計算解釋
（來源：Chemical Science）
經(jīng)過一系列銅鹽、配體和堿的綜合研究。作者選定CuCl和Cu(acac)2作為催化劑，THF作為溶劑，在三乙胺存在的條件下，環(huán)己基的活性酯與對甲基苯乙炔能以72%的收率得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。控制實驗表明，一價銅鹽（但可以被鹽酸處理的銅粉代替）、三乙胺與可見光均為反應的必要條件。乙酰丙酮銅的主要作用是抑制炔烴自偶聯(lián)的發(fā)生。同時，乙酰丙酮銅可以被乙酰丙酮鎳或乙酰丙酮鈷代替，其他的乙酰丙酮鹽類不能起到類似的效果。反應中的三級胺不能被無機堿所替代。
圖 3.芳基炔烴控制實驗
（來源：Chemical Science）
對于非芳基的末端炔烴，需要在體系中加入預制備的苯乙炔銅，否則反應將無法進行。
圖 4. 非芳基炔烴控制實驗
（來源：Chemical Science）
隨后作者在最優(yōu)條件下對于該反應的底物適用范圍進行了考察。該反應對于各種烷基鏈或者環(huán)狀的一級、二級三級烷基羧酸均可以較高的收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物，同時尤其適用于帶有張力環(huán)的烷基羧酸。但對于α位帶有雜原子的羧酸收率較低。該反應同時兼容鹵原子、烯、醚、酯、酰胺、羰基、環(huán)氧、醇羥基、未保護的吲哚等多種官能團，對于多種天然分子同樣適用。該反應還可以直接使用烷基羧酸原位生成活性酯來進行并且沒有收率的降低。作者對該反應進行了放大量實驗證明該反應可以簡單的進行克級規(guī)模的制備并且沒有明顯的產(chǎn)率損失。
圖 5. 脫羧炔基化反應適用范圍
（來源：Chemical Science）
為了進一步理解反應歷程和配體在其中的作用，南京大學梁勇教授做了大量DFT理論計算。使用異丙基活性酯與苯乙炔為模型，同時考慮到體系中存在的大量三乙胺，對不同配位數(shù)的金屬有機中間體和過渡態(tài)進行了優(yōu)化，得到了最低的三乙胺配位數(shù)。首先，在三乙胺的輔助下生成炔基銅(Ⅰ)。藍光激發(fā)使炔基銅(Ⅱ)達到三重態(tài)。隨后，被激發(fā)的炔基銅(Ⅰ)將電子轉(zhuǎn)移到活性酯上生成自由基陰離子，并伴隨其氧化為炔基銅(Ⅱ)陽離子。如果將苯乙炔模型替代為丙炔模型，甲基取代的炔基銅(Ⅰ)的激發(fā)波長不在可見光范圍內(nèi)，因此單電子轉(zhuǎn)移無法發(fā)生。因此需要催化量的苯乙炔銅來促進光氧化過程。在以非芳基炔烴為底物的情況下，在苯乙炔銅發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移生成炔基銅(Ⅱ)后，炔基銅(Ⅱ)陽離子與非芳基的炔基銅(Ⅰ)之間發(fā)生配體交換，以再生光催化劑。
圖 6. 反應歷程DFT計算
（來源：Chemical Science）
經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移的活性酯自由基陰離子的隨后裂解生成羧基氧自由基，該自由基經(jīng)歷快速脫羧以產(chǎn)生烷基自由基。然后炔基銅(Ⅱ)與NEt3?HCl和Cu(acac)2進行配體交換以生成中間體Int6 acac。Int6 acac捕獲烷基自由基生成銅(Ⅲ)中間體，其活化勢壘為6.8 kcal mol-1，隨后進行簡單的還原消除以產(chǎn)生交叉偶聯(lián)產(chǎn)物并再生銅催化劑。光激發(fā)后的總速率限制步驟是活性酯生成自由基陰離子并裂解，與實驗結果一致，反應在室溫下順利進行。
為了闡明Cu(acac)2在該反應中的關鍵作用，作者研究了該體系中可能存在的幾種競爭途徑。由于炔烴的自偶聯(lián)反應是主要的副反應，沒有Cu(acac)2的條件下自由基加成勢壘略高于自偶聯(lián)反應。自偶聯(lián)反應通過一個雙銅配合物中間體，計算表明，當銅的配陰離子逐漸由氯被乙酰丙酮取代時，雙銅中間體生成的能壘逐漸升高，并且陰離子取代反應也是不可逆的。因此，乙酰丙酮配體的加入提高了自偶聯(lián)勢壘，顯著促進了交叉偶合產(chǎn)物的形成。
最后根據(jù)以上計算結果，作者提出了反應機理。該反應實現(xiàn)交叉偶聯(lián)具有幾個關鍵因素。首先，需要共軛的芳基使炔基銅可以被可見光激發(fā)；其次，需要富電子的三級胺配體促使炔基銅向活性酯的電子轉(zhuǎn)移；最后，雙齒乙酰丙酮配體有效地抑制了雙銅中間體的生成，抑制了自偶聯(lián)副產(chǎn)物升生成。
圖 7. 脫羧炔基化反應機理
（來源：Chemical Science）
這一成果近期發(fā)表在Chemical Science上（DOI: 10.1039/d0sc02213f），該論文第一作者為直博生毛昱，通訊作者為王毅副教授、梁勇教授和倪升陽博士。上述研究工作得到了國家自然科學基金的資助。
