炔基同時(shí)作為親電和親核基團(tuán)，是多種有機(jī)轉(zhuǎn)化中的重要中間體，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、材料科學(xué)、藥物化學(xué)和制藥研發(fā)過程中。在眾多金屬催化的Csp-C鍵偶聯(lián)反應(yīng)中，Sonogashira反應(yīng)是獲得取代炔烴最著名的方法。該反應(yīng)中，末端炔烴在堿性條件下與一價(jià)銅鹽原位生成炔基銅中間體。但是傳統(tǒng)的Sonogashira反應(yīng)通常需要帶有離去基團(tuán)的親電試劑和鈀配合物作為催化劑。在不使用貴金屬催化劑的情況下，開發(fā)溫和的、通用的銅催化sp3-sp交叉偶聯(lián)策略仍然是一項(xiàng)重要的挑戰(zhàn)。近年來，利用銅配合物可見光催化活性，一系列的有機(jī)轉(zhuǎn)化被開發(fā)出來，已有一系列C-C和C-X鍵的偶聯(lián)反應(yīng)被報(bào)道。Fu課題組報(bào)道了一系列銅配合物在光催化條件下的C-N鍵偶聯(lián)反應(yīng)；Reiser課題組使用Cu(dap)Cl2進(jìn)行了研究，報(bào)道了一系列烯烴的雙官能化反應(yīng)；黃國柱課題組發(fā)現(xiàn)炔基炔基銅類化合物同樣具有具有光氧化還原活性；Lalic課題組使用使用一價(jià)銅鹽和三聯(lián)吡啶類配體，實(shí)現(xiàn)了碘代烷烴和末端炔烴間的sp3-sp交叉偶聯(lián)反應(yīng)。相比于鹵代烷烴，烷基羧酸是一類廉價(jià)易得的烷基源。由烷基羧酸制備的氧化還原活性酯（RAEs）所參與的偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)近年來的一大研究熱點(diǎn)。Weix, Baran和陳以昀課題組分別報(bào)道了活性酯與預(yù)制備炔基化試劑的脫羧炔基化反應(yīng)。傅堯課題組發(fā)展了一種使用氨基酸的活性酯與末端炔烴的偶聯(lián)反應(yīng)，但是有限的底物范圍限制了這一反應(yīng)的應(yīng)用。
最近，南京大學(xué)潘毅課題組使用氧化還原活性酯作為烷基源，廉價(jià)的一價(jià)銅鹽和乙酰丙酮銅作為催化劑，與末端炔烴原位生成芳基炔銅在可見光與弱堿的條件下，實(shí)現(xiàn)了氧化還原活性酯與末端炔烴之間的脫羧炔基化反應(yīng)。該反應(yīng)底物適用性廣泛，同時(shí)可以在添加少量苯乙炔銅作為催化劑的條件下，使可見光吸收較弱的烷基炔銅或硅基炔銅實(shí)現(xiàn)同樣的轉(zhuǎn)化。
圖 1. 形成內(nèi)炔的交叉偶聯(lián)反應(yīng)
（來源：Chemical Science）
首先作者嘗試了在一價(jià)銅鹽與三聯(lián)吡啶類配體存在的條件下，活性酯不能像碘代烷烴一樣得到交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物，反應(yīng)只能觀察到炔烴自偶聯(lián)產(chǎn)物的生成。隨后作者對(duì)于該現(xiàn)象進(jìn)行了DFT計(jì)算，發(fā)現(xiàn)帶有三連吡啶類配體的炔基銅化合物在光激發(fā)的條件下，與碘代烷烴發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移的反應(yīng)自由能為-4.4 kcal·mol-1，而與活性酯發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移的反應(yīng)自由能為5.5 kcal·mol-1，阻礙了烷基自由基的生成。因此，選擇合適的配體是實(shí)現(xiàn)銅催化脫羧炔基化反應(yīng)的關(guān)鍵。
圖 2. 初步實(shí)驗(yàn)測(cè)試和計(jì)算解釋
（來源：Chemical Science）
經(jīng)過一系列銅鹽、配體和堿的綜合研究。作者選定CuCl和Cu(acac)2作為催化劑，THF作為溶劑，在三乙胺存在的條件下，環(huán)己基的活性酯與對(duì)甲基苯乙炔能以72%的收率得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。控制實(shí)驗(yàn)表明，一價(jià)銅鹽（但可以被鹽酸處理的銅粉代替）、三乙胺與可見光均為反應(yīng)的必要條件。乙酰丙酮銅的主要作用是抑制炔烴自偶聯(lián)的發(fā)生。同時(shí)，乙酰丙酮銅可以被乙酰丙酮鎳或乙酰丙酮鈷代替，其他的乙酰丙酮鹽類不能起到類似的效果。反應(yīng)中的三級(jí)胺不能被無機(jī)堿所替代。
圖 3.芳基炔烴控制實(shí)驗(yàn)
（來源：Chemical Science）
對(duì)于非芳基的末端炔烴，需要在體系中加入預(yù)制備的苯乙炔銅，否則反應(yīng)將無法進(jìn)行。
圖 4. 非芳基炔烴控制實(shí)驗(yàn)
（來源：Chemical Science）
隨后作者在最優(yōu)條件下對(duì)于該反應(yīng)的底物適用范圍進(jìn)行了考察。該反應(yīng)對(duì)于各種烷基鏈或者環(huán)狀的一級(jí)、二級(jí)三級(jí)烷基羧酸均可以較高的收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物，同時(shí)尤其適用于帶有張力環(huán)的烷基羧酸。但對(duì)于α位帶有雜原子的羧酸收率較低。該反應(yīng)同時(shí)兼容鹵原子、烯、醚、酯、酰胺、羰基、環(huán)氧、醇羥基、未保護(hù)的吲哚等多種官能團(tuán)，對(duì)于多種天然分子同樣適用。該反應(yīng)還可以直接使用烷基羧酸原位生成活性酯來進(jìn)行并且沒有收率的降低。作者對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了放大量實(shí)驗(yàn)證明該反應(yīng)可以簡(jiǎn)單的進(jìn)行克級(jí)規(guī)模的制備并且沒有明顯的產(chǎn)率損失。
圖 5. 脫羧炔基化反應(yīng)適用范圍
（來源：Chemical Science）
為了進(jìn)一步理解反應(yīng)歷程和配體在其中的作用，南京大學(xué)梁勇教授做了大量DFT理論計(jì)算。使用異丙基活性酯與苯乙炔為模型，同時(shí)考慮到體系中存在的大量三乙胺，對(duì)不同配位數(shù)的金屬有機(jī)中間體和過渡態(tài)進(jìn)行了優(yōu)化，得到了最低的三乙胺配位數(shù)。首先，在三乙胺的輔助下生成炔基銅(Ⅰ)。藍(lán)光激發(fā)使炔基銅(Ⅱ)達(dá)到三重態(tài)。隨后，被激發(fā)的炔基銅(Ⅰ)將電子轉(zhuǎn)移到活性酯上生成自由基陰離子，并伴隨其氧化為炔基銅(Ⅱ)陽離子。如果將苯乙炔模型替代為丙炔模型，甲基取代的炔基銅(Ⅰ)的激發(fā)波長不在可見光范圍內(nèi)，因此單電子轉(zhuǎn)移無法發(fā)生。因此需要催化量的苯乙炔銅來促進(jìn)光氧化過程。在以非芳基炔烴為底物的情況下，在苯乙炔銅發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移生成炔基銅(Ⅱ)后，炔基銅(Ⅱ)陽離子與非芳基的炔基銅(Ⅰ)之間發(fā)生配體交換，以再生光催化劑。
圖 6. 反應(yīng)歷程DFT計(jì)算
（來源：Chemical Science）
經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移的活性酯自由基陰離子的隨后裂解生成羧基氧自由基，該自由基經(jīng)歷快速脫羧以產(chǎn)生烷基自由基。然后炔基銅(Ⅱ)與NEt3?HCl和Cu(acac)2進(jìn)行配體交換以生成中間體Int6 acac。Int6 acac捕獲烷基自由基生成銅(Ⅲ)中間體，其活化勢(shì)壘為6.8 kcal mol-1，隨后進(jìn)行簡(jiǎn)單的還原消除以產(chǎn)生交叉偶聯(lián)產(chǎn)物并再生銅催化劑。光激發(fā)后的總速率限制步驟是活性酯生成自由基陰離子并裂解，與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，反應(yīng)在室溫下順利進(jìn)行。
為了闡明Cu(acac)2在該反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，作者研究了該體系中可能存在的幾種競(jìng)爭(zhēng)途徑。由于炔烴的自偶聯(lián)反應(yīng)是主要的副反應(yīng)，沒有Cu(acac)2的條件下自由基加成勢(shì)壘略高于自偶聯(lián)反應(yīng)。自偶聯(lián)反應(yīng)通過一個(gè)雙銅配合物中間體，計(jì)算表明，當(dāng)銅的配陰離子逐漸由氯被乙酰丙酮取代時(shí)，雙銅中間體生成的能壘逐漸升高，并且陰離子取代反應(yīng)也是不可逆的。因此，乙酰丙酮配體的加入提高了自偶聯(lián)勢(shì)壘，顯著促進(jìn)了交叉偶合產(chǎn)物的形成。
最后根據(jù)以上計(jì)算結(jié)果，作者提出了反應(yīng)機(jī)理。該反應(yīng)實(shí)現(xiàn)交叉偶聯(lián)具有幾個(gè)關(guān)鍵因素。首先，需要共軛的芳基使炔基銅可以被可見光激發(fā)；其次，需要富電子的三級(jí)胺配體促使炔基銅向活性酯的電子轉(zhuǎn)移；最后，雙齒乙酰丙酮配體有效地抑制了雙銅中間體的生成，抑制了自偶聯(lián)副產(chǎn)物升生成。
圖 7. 脫羧炔基化反應(yīng)機(jī)理
（來源：Chemical Science）
這一成果近期發(fā)表在Chemical Science上（DOI: 10.1039/d0sc02213f），該論文第一作者為直博生毛昱，通訊作者為王毅副教授、梁勇教授和倪升陽博士。上述研究工作得到了國家自然科學(xué)基金的資助。
