含1,2-順式呋喃糖苷鍵的呋喃糖苷在多種生物活性寡糖或多糖中被發(fā)現(xiàn)，但是較吡喃糖的1,2-順式糖苷化而言，呋喃糖靈活的構(gòu)象特征及電子性質(zhì)使其在糖苷化過程中生成的氧鎓離子更易通過SN1歷程反應(yīng)。同時(shí)，呋喃糖異頭位取代基具有更快的差向異構(gòu)化速率，使受體對(duì)單一異頭物的取代反應(yīng)更加困難（Figure 1-A）。構(gòu)建1,2-順式呋喃糖苷鍵的傳統(tǒng)方法包括分子內(nèi)苷元釋放，生成固定構(gòu)象的氧鎓離子及選擇性2,3-脫水糖的開環(huán)反應(yīng)，但這些方法需引入特定的保護(hù)基，不具通用性。受糖苷生源合成途徑啟發(fā)，美國哈佛大學(xué)的Eric N. Jacobsen教授設(shè)計(jì)了一種雙硫脲催化劑并將其用于吡喃糖膦酸酯給體的β-糖苷化反應(yīng)，最近他們嘗試將該催化體系引入到呋喃糖的β-糖苷化反應(yīng)中（Figure 1-B）。相關(guān)工作發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c00335）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先對(duì)離去基團(tuán)進(jìn)行了篩選（Figure 2）。以雙硫脲催化劑4a活化不同的阿拉伯糖給體1a-c，使其與半乳糖受體進(jìn)行糖苷化反應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)，α-環(huán)膦酸酯1c能以94%的產(chǎn)率及11:1的β-選擇性完成糖苷化;加入分子篩能從反應(yīng)體系中除去對(duì)立體選擇性產(chǎn)生不利影響的膦酸。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者隨后對(duì)雙硫脲進(jìn)行改造以得到適用于二級(jí)羥基受體的催化劑（Table 1）。以4a為催化劑時(shí)，盡管反應(yīng)的立體選擇性可以接受，但其速率大大降低。以ent-4a為催化劑，選擇性及收率均有下降。在雙硫脲催化劑中引入甲基或改變吡咯烷氟苯的構(gòu)型對(duì)反應(yīng)效率無影響。最后，作者發(fā)現(xiàn)移除底部吡咯烷的氟苯同時(shí)保留頂部吡咯烷甲基的雙硫脲4f是最優(yōu)的催化劑。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者進(jìn)一步對(duì)催化劑頂部吡咯烷的芳環(huán)取代基進(jìn)行調(diào)整（Table 2-A），發(fā)現(xiàn)2-萘基取代的催化劑4i能得到最優(yōu)的選擇性及收率。通過一系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)雙硫脲骨架、適當(dāng)?shù)娜〈约按呋瘎┑臉?gòu)型對(duì)反應(yīng)均有影響（Table 2-B）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者隨后進(jìn)行了底物擴(kuò)展（Table 3）。一級(jí)醇、二級(jí)醇，富電子呋喃糖及吡喃糖的一級(jí)羥基、二級(jí)羥基以及氨基酸酯羥基均能發(fā)生反應(yīng)，以優(yōu)異的收率及β-選擇性得到糖苷化產(chǎn)物。阿拉伯糖2位羥基也能順利發(fā)生反應(yīng)以構(gòu)建天然存在的β-1,2-阿拉伯糖苷。作者同時(shí)進(jìn)行了TMSOTf促進(jìn)的糖苷化反應(yīng)，較路易斯酸促進(jìn)而言，雙硫脲催化的β-阿拉伯糖苷化反應(yīng)的立體選擇性均有不同程度提高。但是，該反應(yīng)存在一定缺陷，甘露糖的2位、4位羥基無法發(fā)生反應(yīng)，全乙?；咸烟铅?甲苷6位羥基生成α-構(gòu)型為主的產(chǎn)物，證明該反應(yīng)依賴于較高活性的受體羥基。作者通過X射線單晶衍射確定了生成糖苷鍵的構(gòu)型，由糖苷3r可知，阿拉伯糖為1E構(gòu)象，異頭位羥基處于偽直立鍵上（Figure 3）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者隨后對(duì)給體進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 4）。給體5a和5b分別在4i及ent-4i催化下以優(yōu)異的收率及立體選擇性得到糖苷化產(chǎn)物6a及6b。2-脫氧-2-氟阿拉伯糖給體需要在較高溫度下活化，以中等選擇性得到β-糖苷，這可能是因?yàn)樯郎丶安糠址徎鶇⑴c的結(jié)果。同時(shí)，作者嘗試了作為D-阿拉伯糖差向異構(gòu)體的L-來蘇糖、D-核糖以及D-木糖給體的糖苷化反應(yīng)。在ent-4i催化下，來蘇糖及核糖能得到1,2-順式糖苷化產(chǎn)物；而在4i催化下，木糖僅能以較高選擇性得到1,2-反式糖苷化產(chǎn)物。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為探明反應(yīng)機(jī)理，作者首先對(duì)給體異頭位構(gòu)型的影響進(jìn)行研究（Table 5）。以異頭位混合物的阿拉伯糖及核糖進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)的立體選擇性均有下降，證明在某種程度上該反應(yīng)是立體專一的，而木糖給體的異頭位構(gòu)型純度對(duì)反應(yīng)結(jié)果影響不大。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者進(jìn)一步進(jìn)行了反應(yīng)進(jìn)程分析（Figure 4）。對(duì)1c與2b反應(yīng)的時(shí)間曲線進(jìn)行分析，作者發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)中，1c經(jīng)歷了異頭位差向異構(gòu)化，證明該催化體系可以活化兩種構(gòu)型的給體，生成構(gòu)型反轉(zhuǎn)的產(chǎn)物。糖苷化速率遠(yuǎn)高于差向異構(gòu)化速率，為反應(yīng)的高立體選擇性提供了保障。而活化木糖給體時(shí)，作者觀察到了給體異頭位純度的下降以及糖苷化產(chǎn)物異頭位純度的上升，這可能由于硫脲體系能夠選擇性活化穩(wěn)定性較低的α-給體。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
動(dòng)力學(xué)分析揭示出雙硫脲催化劑能加速糖苷化與異頭位的差向異構(gòu)化，受體濃度會(huì)影響糖苷化反應(yīng)速率，這與雙硫脲催化、受體參與的異頭位膦酸酯的類SN2歷程是一致的。作者通過31P核磁確證催化劑與給體通過氫鍵相互作用形成了靜息態(tài)。離去的膦酸能夠與雙硫脲催化劑絡(luò)合，降低糖苷化反應(yīng)的速率，也會(huì)加速異頭位差向異構(gòu)化速率，而加入分子篩能夠及時(shí)從反應(yīng)體系中除去膦酸，因此能顯著提升反應(yīng)的立體選擇性。作者基于上述事實(shí)提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 1）。其中，催化劑與給體通過氫鍵相互作用形成的靜息態(tài)中間體I-7會(huì)經(jīng)歷立體專一決速的類SN2反應(yīng)生成β-糖苷化產(chǎn)物。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
哈佛大學(xué)的Eric N. Jacobsen教授設(shè)計(jì)了一種雙硫脲催化劑并將其應(yīng)用于呋喃糖環(huán)磷酸酯給體的糖苷化反應(yīng)。該反應(yīng)無需借助特定的保護(hù)基即可順利與多種受體反應(yīng)，以高收率、高選擇性生成1,2-順式糖苷。通過機(jī)理研究，作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)可能經(jīng)歷了催化劑-給體靜息態(tài)與受體的類SN2過程，這為發(fā)展新型的SN2糖苷化反應(yīng)提供了理論指導(dǎo)和技術(shù)支撐。
