酮的α位官能團(tuán)化在有機(jī)合成中一直具有重要地位。在酸或堿的作用下以形成酮的烯醇式作為親核試劑，與親電試劑結(jié)合。通常為C親電試劑（羰基），如Adol反應(yīng)（羥醛縮合）。后來(lái)也發(fā)展了雜原子的親電試劑，最終生成酮α位的C-X鍵。然而這類親電試劑需要特殊的結(jié)構(gòu)，改變雜原子的氧化態(tài)使其變?yōu)橛H電試劑，且初始試劑的結(jié)構(gòu)不易在最終產(chǎn)物中存活下來(lái)。例如N: NBS, R-N=O, R2N-OH; O: R-N=O, R2O2,O2; S: RS2等雜原子親電試劑（圖1）。
圖1
酮α位的不對(duì)稱取代是進(jìn)一步需要做的工作。雜原子作為親電試劑，酮α位的不對(duì)稱官能團(tuán)化，生成每種不同的碳雜原子鍵都需要通過(guò)特定的手性試劑來(lái)控制，例如手性胺催化劑，手性磷酸，相轉(zhuǎn)移催化劑等。并且想要通過(guò)這樣的方法在酮的α位引入羰基化合物也是較困難的。
了解了上述酮α位的不對(duì)稱取代工作的局限，Hartwig教授研究小組放棄傳統(tǒng)的酮α位取代反應(yīng)的慣性思維（酮作為親核試劑與親電試劑反應(yīng)），試圖將酮作為親電試劑，使其與廣泛的雜原子親核試劑反應(yīng)，反其道而行。工作的難點(diǎn)在于對(duì)酮親電試劑的設(shè)計(jì)：作者將酮羰基用烯醇硅醚保護(hù)起來(lái)，酮α位帶有丙烯基的化合物作為前體，通過(guò)Ir催化形成Ir烯丙基絡(luò)合物，使其作為親電試劑，與胺，醇等親核試劑反應(yīng)（圖2）。
圖2
α,β不飽和酯曾成功作為親電試劑在Cu催化下與有機(jī)金屬親核試劑反應(yīng)（圖2 : J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4690–4691; J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 49, 15604-15605），其α位碳上H原子的酸性較酮更弱，不易發(fā)生Michael加成。
圖3
然而，具有類似結(jié)構(gòu)的α,β不飽和酮常與親核試劑發(fā)生Michael加成，這一副反應(yīng)為α,β不飽和酮的不對(duì)稱官能團(tuán)化工作帶來(lái)一些困難（圖4）。α,β不飽和酮2a在Ir催化的條件下與芐胺主要生成Michael加成的產(chǎn)物，沒(méi)有得到目標(biāo)產(chǎn)物3a。將羰基變?yōu)橄┐既谆杳?/span>4a，也沒(méi)能得到目標(biāo)產(chǎn)物5a，三甲基硅-氧鍵容易斷開(kāi)，回到酮式，進(jìn)而發(fā)生Michael加成副反應(yīng)。
圖4
作者將三甲基硅換成位阻更大的二甲基叔丁基硅基（TBS），發(fā)現(xiàn)TBS保護(hù)基能在反應(yīng)中存活，并且能得到目標(biāo)產(chǎn)物（圖5）。產(chǎn)率中等，具有良好的化學(xué)選擇性（支鏈和直鏈產(chǎn)物）和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性。
圖5
基于上述條件，作者對(duì)濃度進(jìn)行了篩選，得到了最優(yōu)的濃度及胺的當(dāng)量，得到了良好的分離收率，化學(xué)選擇性和大于99%的ee值（SI，圖6）。
圖6
作者考察了以胺為親核試劑，酮衍生物烯醇硅醚的底物普適性（圖7，7a-j），反應(yīng)適用于烷基烯醇硅醚，帶有雙鍵，-F，-CF3等官能團(tuán)也能較好地參與反應(yīng)。接著考察了親核試劑胺的種類（7k-7y），大部分產(chǎn)物都能保持良好至優(yōu)秀的化學(xué)選擇性。當(dāng)用手性胺時(shí)，產(chǎn)物仍能很好得保持兩個(gè)手性中心，具有較高的dr值。值得提到的是，氨基酸，氨基醇，多肽等具有生物活性的結(jié)構(gòu)也能成功得在產(chǎn)物中保留（8a-e），使得該方法更具有意義。
圖7
接著考察了O,S雜原子，C原子作為親核試劑的普適性（圖8）。例如α-手性苯氧基醚一類結(jié)構(gòu)是天然產(chǎn)物和生物活性分子中的常見(jiàn)結(jié)構(gòu)（9a-h），或是α-手性苯硫基的羰基化合物是合成天然產(chǎn)物和藥物的重要中間體（10a-l），這些結(jié)構(gòu)都能較好地適用于該反應(yīng)。它們具有良好的收率和化學(xué)選擇性，和優(yōu)秀的ee值。也為α位羰基化合物形成C-C鍵提供了一種新的高效的方式（11a-i）。
圖8
為了更好地實(shí)現(xiàn)這一方法的作用，作者以此做了一些轉(zhuǎn)化和應(yīng)用（圖9）。首先擴(kuò)大了反應(yīng)規(guī)模得到化合物7e，產(chǎn)率和ee值仍保持較好。將TBS脫保護(hù)后合成酮羰基，端位雙鍵也可以繼續(xù)進(jìn)行還原，硼氫化等轉(zhuǎn)化（12-14）。或者是將N上的H取代成α,β不飽和酮（15），進(jìn)行后續(xù)RCM（關(guān)環(huán)復(fù)分解）反應(yīng)，TBS拖保護(hù)生成化合物17。接著還對(duì)其他雜原子，C原子的產(chǎn)物進(jìn)行了轉(zhuǎn)化（18-20）。
圖9
總結(jié)：該工作發(fā)展了一種新穎的，適用性廣泛的方法構(gòu)建羰基α位C-N，C-O，C-S，C-C鍵。該方法與傳統(tǒng)羰基α位取代反應(yīng)恰好相反，酮以烯醇硅醚的形式保護(hù)，在酮的α位形成Ir烯丙基絡(luò)合物，以之作為親電試劑，和廣泛的雜原子親核試劑（1,2級(jí)胺，酚，苯基硫醇等）高效地生成產(chǎn)率，化學(xué)選擇性，對(duì)映選擇性都較高的羰基α位取代的產(chǎn)物，反應(yīng)結(jié)束后可將TBS保護(hù)基團(tuán)脫去，生成酮。提供了一種更高效的方式在羰基α位構(gòu)建C-X鍵。局限：C-O，C-S鍵局限于苯環(huán)上的O，S原子。
https://doi.org/10.1038/s41557-018-0165-x
