研究過(guò)程——篩選反應(yīng)條件
首先是采用方法學(xué)的思路，使用二苯甲醇（1a）在封管中篩選最優(yōu)反應(yīng)條件，一開(kāi)始默認(rèn)使用10mol%的DDQ與20mol%的HNO3并固定兩者的用量不變，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)Table 1。結(jié)果表明，當(dāng)使用DCM作溶劑，于室溫下反應(yīng)18小時(shí)效果最佳，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在封管上套上氧氣球的效果比將反應(yīng)液直接暴露在空氣中或往反應(yīng)液中持續(xù)通入氧氣的方法更好。之后研究DDQ與HNO3的用量發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將DDQ與HNO3的用量分別提高至20mol%與40mol%時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率最高（Entry 9），因此將Entry 9中的反應(yīng)條件用于進(jìn)一步的研究。
接下來(lái)是擴(kuò)展底物范圍的研究，如下圖所示。首先測(cè)試的底物是二苯基甲醇衍生物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，底物2~16反應(yīng)產(chǎn)率中等或較高，有個(gè)別產(chǎn)率較低，這主要取決于苯環(huán)上的取代基以及取代基的位置，從總體的趨勢(shì)看，帶給電子取代基的底物反應(yīng)產(chǎn)率更高，并且空間位阻越小的底物反應(yīng)產(chǎn)率更高（帶對(duì)位取代基的底物反應(yīng)產(chǎn)率比間位或鄰位帶取代基的底物反應(yīng)產(chǎn)率更高）。與此同時(shí)，作者還測(cè)試了兩種帶芳雜環(huán)（噻吩環(huán)與呋喃環(huán)）的底物，結(jié)果表明，似乎芳雜環(huán)的堿度更強(qiáng)的底物（帶噻吩環(huán)）反應(yīng)產(chǎn)物更高，當(dāng)然，只有兩個(gè)底物仍不具備說(shuō)服力。
同時(shí)也測(cè)試了一些芳基烷基甲醇底物，結(jié)果表明一些底物與二芳基甲醇衍生物具有類似的趨勢(shì)，帶電子取代基的底物反應(yīng)產(chǎn)率更高。作者也將此方法運(yùn)用至天然產(chǎn)物L(fēng)-carveol與podophyllotoxin中羥基的氧化（46、47），產(chǎn)率中等。文章篇幅有限，其他各種底物的測(cè)試結(jié)果則不再一一贅述。
值得關(guān)注的是，該氧化方法不僅可以用于醇的氧化，而且還可用于某些醚類化合物的氧化，本文中，作者講述了在相同氧化條件下，異色滿（48）可被氧化成異色滿酮（49）以及二聚體（50），倘若在乙醇存在的條件下，異色滿可以被定量地轉(zhuǎn)化為乙氧基異色滿，同時(shí)，PMB保護(hù)的芐醇（51）可被氧化為苯甲醛，但PMB保護(hù)的苯丙醇在相同條件下卻轉(zhuǎn)化為苯丙醇，即只脫去PMB保護(hù)基，具體原因需進(jìn)一步探究，文中沒(méi)有過(guò)多的敘述，即使實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人困惑，但同時(shí)也展示了DDQ/HNO3氧化方法在氧化醚類化合物方面的潛力，值得進(jìn)一步的探究。
研究過(guò)程——反應(yīng)的放大與安全性評(píng)價(jià)
完成評(píng)估底物的拓展性后，進(jìn)一步研究反應(yīng)的放大問(wèn)題。作者使用二苯甲醇作為研究對(duì)象，首先將反應(yīng)放大至2g規(guī)模，令人高興的是，二苯甲醇以89%的收率轉(zhuǎn)化為二苯甲酮，與先前拓展底物時(shí)小規(guī)模的反應(yīng)產(chǎn)率差不多，接著，將反應(yīng)放大至150g規(guī)模，結(jié)果以99%的收率獲得產(chǎn)品二苯甲酮，同時(shí)經(jīng)UPLC檢測(cè)產(chǎn)品純度為96.9%。需要指出的是，作者在放大反應(yīng)時(shí)，考慮到安全因素，并沒(méi)有像小試是那樣讓反應(yīng)體系充滿氧氣（使用純氧，套氧氣球），而是選擇往反應(yīng)體系中通入空氣（鼓泡通氣）的做法來(lái)替代。
作者還使用DSC來(lái)評(píng)估反應(yīng)中存在的安全隱患（詳細(xì)的分析過(guò)程可以參考SI部分），結(jié)果表明，該反應(yīng)并沒(méi)有快速放熱與爆炸的風(fēng)險(xiǎn)，總的來(lái)說(shuō)，放大反應(yīng)是比較安全的。需要注意的是，通過(guò)鼓泡的方式往反應(yīng)體系通氧氣的過(guò)程中，會(huì)引起反應(yīng)體系中有害亞硝酸氣體的釋放，這可能會(huì)帶來(lái)健康和安全的隱患，同時(shí)，鼓泡也會(huì)導(dǎo)致一些反應(yīng)性物質(zhì)從反應(yīng)容器中排出，因此也會(huì)帶來(lái)一些反應(yīng)轉(zhuǎn)化率問(wèn)題，作者采取分批投料的方法，先后兩批次往反應(yīng)體系中加入DDQ與HNO3，每次加入0.1當(dāng)量DDQ與0.2當(dāng)量HNO3，分批投料解決了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率問(wèn)題，但關(guān)于有害亞硝酸氣體的釋放，作者仍未提出解決方案，表示將會(huì)在后期的進(jìn)一步研究中繼續(xù)探索。
反應(yīng)機(jī)理
在反應(yīng)機(jī)理方面，作者提出了如下圖所示的反應(yīng)機(jī)制（Figure 2A），該反應(yīng)機(jī)制的特征在于兩個(gè)協(xié)同催化循環(huán)，其中DDQ作為底物醇的氧化劑，HNO3是NO2的來(lái)源，NO2可使DDQ還原產(chǎn)物DDHQ再生，重新形成DDQ，O2是末端氧化劑，再生NO2還原產(chǎn)物NO重新轉(zhuǎn)化為NO2，用于再生DDHQ。為了驗(yàn)證上述反應(yīng)機(jī)制的合理性，作者開(kāi)展對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Figure 2B），在其他條件保持不變的前提下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果反應(yīng)轉(zhuǎn)化率大大降低，而重新通入氧氣后，轉(zhuǎn)化率回歸正常，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，末端氧化劑O2不可或缺，O2的存在可以保證DDQ與NO2的再生，使氧化反應(yīng)可在催化來(lái)那個(gè)的DDQ與NO2下轉(zhuǎn)化完全。
結(jié)語(yǔ)
DDQ/HNO2/O2聯(lián)合是一種醇的氧化新方法，并且可以控制伯醇被氧化至醛階段，盡管有某些底物氧化產(chǎn)率不太高，但也有很多底物具有可觀的轉(zhuǎn)化率，同時(shí)，這種氧化方法僅使用催化量的DDQ與HNO3，成本相對(duì)較低，具有工業(yè)應(yīng)用的潛力。紙上得來(lái)終覺(jué)淺，絕知此事要躬行，文獻(xiàn)看歸看，讀歸讀，對(duì)于每一個(gè)化學(xué)反應(yīng)，仍需要我們親自去實(shí)驗(yàn)，在實(shí)驗(yàn)中學(xué)習(xí)每一個(gè)化學(xué)反應(yīng)，遇到各種問(wèn)題以及尋找解決方法的同時(shí)會(huì)讓我們加深對(duì)一個(gè)反應(yīng)的認(rèn)識(shí)。底物不同，反應(yīng)性不盡相同，文獻(xiàn)提供的新方法是否適用于自己的底物，需要我們親自去實(shí)驗(yàn)后才能作出回答，有興趣的同學(xué)們不妨去試一試。
DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00513
注：圖片來(lái)源于參考文獻(xiàn)
