研究過程——篩選反應條件
首先是采用方法學的思路，使用二苯甲醇（1a）在封管中篩選最優(yōu)反應條件，一開始默認使用10mol%的DDQ與20mol%的HNO3并固定兩者的用量不變，實驗結果見Table 1。結果表明，當使用DCM作溶劑，于室溫下反應18小時效果最佳，同時還發(fā)現(xiàn)，在封管上套上氧氣球的效果比將反應液直接暴露在空氣中或往反應液中持續(xù)通入氧氣的方法更好。之后研究DDQ與HNO3的用量發(fā)現(xiàn)，當將DDQ與HNO3的用量分別提高至20mol%與40mol%時反應產率最高（Entry 9），因此將Entry 9中的反應條件用于進一步的研究。
接下來是擴展底物范圍的研究，如下圖所示。首先測試的底物是二苯基甲醇衍生物，實驗結果表明，底物2~16反應產率中等或較高，有個別產率較低，這主要取決于苯環(huán)上的取代基以及取代基的位置，從總體的趨勢看，帶給電子取代基的底物反應產率更高，并且空間位阻越小的底物反應產率更高（帶對位取代基的底物反應產率比間位或鄰位帶取代基的底物反應產率更高）。與此同時，作者還測試了兩種帶芳雜環(huán)（噻吩環(huán)與呋喃環(huán)）的底物，結果表明，似乎芳雜環(huán)的堿度更強的底物（帶噻吩環(huán)）反應產物更高，當然，只有兩個底物仍不具備說服力。
同時也測試了一些芳基烷基甲醇底物，結果表明一些底物與二芳基甲醇衍生物具有類似的趨勢，帶電子取代基的底物反應產率更高。作者也將此方法運用至天然產物L-carveol與podophyllotoxin中羥基的氧化（46、47），產率中等。文章篇幅有限，其他各種底物的測試結果則不再一一贅述。
值得關注的是，該氧化方法不僅可以用于醇的氧化，而且還可用于某些醚類化合物的氧化，本文中，作者講述了在相同氧化條件下，異色滿（48）可被氧化成異色滿酮（49）以及二聚體（50），倘若在乙醇存在的條件下，異色滿可以被定量地轉化為乙氧基異色滿，同時，PMB保護的芐醇（51）可被氧化為苯甲醛，但PMB保護的苯丙醇在相同條件下卻轉化為苯丙醇，即只脫去PMB保護基，具體原因需進一步探究，文中沒有過多的敘述，即使實驗結果令人困惑，但同時也展示了DDQ/HNO3氧化方法在氧化醚類化合物方面的潛力，值得進一步的探究。
研究過程——反應的放大與安全性評價
完成評估底物的拓展性后，進一步研究反應的放大問題。作者使用二苯甲醇作為研究對象，首先將反應放大至2g規(guī)模，令人高興的是，二苯甲醇以89%的收率轉化為二苯甲酮，與先前拓展底物時小規(guī)模的反應產率差不多，接著，將反應放大至150g規(guī)模，結果以99%的收率獲得產品二苯甲酮，同時經UPLC檢測產品純度為96.9%。需要指出的是，作者在放大反應時，考慮到安全因素，并沒有像小試是那樣讓反應體系充滿氧氣（使用純氧，套氧氣球），而是選擇往反應體系中通入空氣（鼓泡通氣）的做法來替代。
作者還使用DSC來評估反應中存在的安全隱患（詳細的分析過程可以參考SI部分），結果表明，該反應并沒有快速放熱與爆炸的風險，總的來說，放大反應是比較安全的。需要注意的是，通過鼓泡的方式往反應體系通氧氣的過程中，會引起反應體系中有害亞硝酸氣體的釋放，這可能會帶來健康和安全的隱患，同時，鼓泡也會導致一些反應性物質從反應容器中排出，因此也會帶來一些反應轉化率問題，作者采取分批投料的方法，先后兩批次往反應體系中加入DDQ與HNO3，每次加入0.1當量DDQ與0.2當量HNO3，分批投料解決了反應轉化率問題，但關于有害亞硝酸氣體的釋放，作者仍未提出解決方案，表示將會在后期的進一步研究中繼續(xù)探索。
反應機理
在反應機理方面，作者提出了如下圖所示的反應機制（Figure 2A），該反應機制的特征在于兩個協(xié)同催化循環(huán)，其中DDQ作為底物醇的氧化劑，HNO3是NO2的來源，NO2可使DDQ還原產物DDHQ再生，重新形成DDQ，O2是末端氧化劑，再生NO2還原產物NO重新轉化為NO2，用于再生DDHQ。為了驗證上述反應機制的合理性，作者開展對照實驗（Figure 2B），在其他條件保持不變的前提下，在氮氣保護條件下進行反應，結果反應轉化率大大降低，而重新通入氧氣后，轉化率回歸正常，實驗結果表明，末端氧化劑O2不可或缺，O2的存在可以保證DDQ與NO2的再生，使氧化反應可在催化來那個的DDQ與NO2下轉化完全。
結語
DDQ/HNO2/O2聯(lián)合是一種醇的氧化新方法，并且可以控制伯醇被氧化至醛階段，盡管有某些底物氧化產率不太高，但也有很多底物具有可觀的轉化率，同時，這種氧化方法僅使用催化量的DDQ與HNO3，成本相對較低，具有工業(yè)應用的潛力。紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行，文獻看歸看，讀歸讀，對于每一個化學反應，仍需要我們親自去實驗，在實驗中學習每一個化學反應，遇到各種問題以及尋找解決方法的同時會讓我們加深對一個反應的認識。底物不同，反應性不盡相同，文獻提供的新方法是否適用于自己的底物，需要我們親自去實驗后才能作出回答，有興趣的同學們不妨去試一試。
DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00513
注：圖片來源于參考文獻
