導(dǎo)語
著名的Guerbet反應(yīng)是由Marcel Guerbet發(fā)現(xiàn)于100多年前，最初是由兩個一級醇偶聯(lián)合成新醇的反應(yīng)（圖1a）。此反應(yīng)也可以拓展到其他類型醇之間的偶聯(lián)，比如外消旋的二級醇與一級醇之間的偶聯(lián)（圖1b）。雖然此類反應(yīng)中一般有新的手性中心生成，但Guerbet反應(yīng)發(fā)現(xiàn)至今仍未有能控制其立體選擇性的例子報道。目前，合成手性醇的常用方法是酮的不對稱氫化或轉(zhuǎn)移氫化，如能實現(xiàn)不對稱Guerbet反應(yīng)，將會為手性醇的合成提供一條綠色經(jīng)濟的合成路徑。該反應(yīng)不需加入額外的還原劑，且水是唯一的副產(chǎn)物。光學(xué)活性的手性醇是很多藥物、農(nóng)藥以及精細化工中重要的合成子，在有機合成化學(xué)中也有廣泛的應(yīng)用。因此，實現(xiàn)不對稱的Guerbet反應(yīng)，并通過此反應(yīng)來合成手性醇具有重要的意義。近日，陜西師范大學(xué)王超教授課題組在此領(lǐng)域取得了新進展，相關(guān)成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed. （DOI: 10.1002/anie.202003104）。
圖 1
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
王超教授課題組簡介 課題組的研究研究興趣主要集中在金屬催化的脫氫及借氫反應(yīng)，不對稱催化，生物質(zhì)平臺分子的選擇性轉(zhuǎn)化及綠色化學(xué)。課題組目前教授1名，博士生4名，碩士生6名。
王超教授簡介 王超，陜西師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，課題組負責(zé)人。2004年于湖南師范大學(xué)獲學(xué)士學(xué)位；2007年于中國科學(xué)院成都有機化學(xué)研究所獲碩士學(xué)位，導(dǎo)師蔣毅研究員；2011 年于英國利物浦大獲博士學(xué)位，導(dǎo)師肖建良教授。2011年至今就職于陜西師范大學(xué)。曾獲Pfizer R&D Scholarship，2010年度國家優(yōu)秀自費留學(xué)生獎學(xué)金，2016年陜西省青年科技新星稱號。主持和完成國家自然科學(xué)基金等項目多項。在國內(nèi)外重要影響力期刊上發(fā)表論文60多篇，獲授權(quán)專利多項。教授有機化學(xué)、有機化學(xué)實驗等課程。
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前沿科研成果 不對稱Guerbet反應(yīng)合成手性醇 一般來講，外消旋的二級醇與一級醇的偶聯(lián)和典型的Guerbet反應(yīng)的反應(yīng)機理是相同的，都是通過借氫過程進行。到目前為止，已經(jīng)有大量能實現(xiàn)此反應(yīng)合成外消旋醇的催化體系報道。在此反應(yīng)中有新的手性中心生成，但其不對稱版本至今仍未實現(xiàn)。本文以簡便易得的二級醇和一級醇為原料，使用商業(yè)可得的手性Noyori二價釕催化劑，在堿存在的條件下合成了一系列手性醇，其對映異構(gòu)體比率可高達99:1，實現(xiàn)了第一例不對稱Guerbet反應(yīng)。 作者首先以1-苯基乙醇1a和芐醇2a作為原料對反應(yīng)條件進行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)雙磷雙氮的二價釕催化劑3a在叔丁醇鉀存在下可促進此反應(yīng)取得較好的收率和高的立體選擇性（64%分離收率和93:7的對映異構(gòu)體比率）。此外，作者通過單晶x射線衍射確定了4a主要對映體的構(gòu)型為S。 圖 2 底物擴展 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 作者在條件篩選過程中發(fā)現(xiàn)3c的催化活性和立體選擇性與3a相似，因此在確定好最優(yōu)條件后，作者以3a或3c作為催化劑對反應(yīng)的底物適用性進行了研究（圖2）。首先對外消旋二級醇的適用范圍進行考察（圖2， 4a-4u），實驗結(jié)果表明：芳環(huán)鄰、對、間具有不同電子性能取代基的二級醇都能夠反應(yīng)，所得產(chǎn)物醇具有良好的對映體選擇性，即使這在一定程度上是以犧牲產(chǎn)率為代價實現(xiàn)的。尤其是在芳環(huán)的對位和間位有取代基的二級醇（4b-4j），為了獲得可接受的對映體選擇性，產(chǎn)物的產(chǎn)率需要控制在中等水平。有一個有趣的發(fā)現(xiàn)是：當1-苯基乙醇在鄰位有甲基取代基時（4k-4o），產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體選擇性都有更好的結(jié)果。值得一提的是產(chǎn)物4l獲得了高達75%的核磁收率和99:1的er值。作者推測這種鄰甲基效應(yīng)可能源于產(chǎn)物空間位阻的增加，從而減緩了產(chǎn)物由脫氫引發(fā)的外消旋化。此外，脂肪族的二級醇（4p）也是可以反應(yīng)的，即使產(chǎn)物的立體選擇性較低，但其立體選擇性可以通過重結(jié)晶來提高。意識到鄰甲基效應(yīng)的影響后，作者以2,4-二甲基苯乙醇 (1m)為二級醇對各種一級醇的適用性進行了下一步的研究（圖2，5a-5ad）。實驗結(jié)果表明：芳環(huán)上不同取代基的一級醇有普遍較好的收率和高的立體選擇性（> 90:10 er）。值得注意的是，當對含有N、O和S的雜環(huán)底物進行研究時，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)同樣具有較好的適用性（5f, 5ab-5ad）。 圖3 克級反應(yīng)及手性色滿的合成 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 隨后，為了證明反應(yīng)的實用性，作者進行了克級規(guī)模的實驗，能夠以良好的產(chǎn)率和高的對映選擇性得到目標產(chǎn)物（圖3a）。此外，將手性產(chǎn)物醇5s經(jīng)Pd催化的分子內(nèi)C-O鍵環(huán)化成功地合成了手性色滿化合物6（圖3b）。手性色滿化合物是許多具有生物活性的天然產(chǎn)物的核心骨架，此反應(yīng)為手性色滿化合物的合成提供了方便的途徑。 圖4 反應(yīng)機理 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 最后，作者通過一系列的實驗，并和北京化工大學(xué)的雷鳴教授合作進行了關(guān)鍵步驟堿促進烯醇異構(gòu)的計算，提出了如下的反應(yīng)機理：首先是兩種起始原料醇先脫氫得到Ru-H中間體和兩個羰基化合物，兩個羰基化合物在堿存在的條件下縮合得到不飽和酮中間體。然后，Ru-H化合物還原不飽和酮生成烯丙基醇中間體，該中間體經(jīng)過堿促進的異構(gòu)化生成飽合酮。最后，Ru-H化合物還原飽和酮，得到手性產(chǎn)物醇（圖4），詳細的機理描述見文章。由于最后一步生成了手性中心，所以整個反應(yīng)的對映體選擇性應(yīng)該由手性Ru催化劑來決定，其方式類似于不對稱氫化反應(yīng)。并且作者通過一系列的對照實驗證明了二級醇底物和產(chǎn)物醇都會通過MPV過程發(fā)生外消旋化，但由于產(chǎn)物醇空間位阻大，其消旋化速率低于原料，因此可以獲得較高的立體選擇性。 綜上所述，作者報道了具有百年歷史的Guerbet反應(yīng)的手性版本。該反應(yīng)體系實現(xiàn)了外消旋的二級醇與一級醇的不對稱偶聯(lián)，而生成新的手性醇。此不對稱的Guerbet反應(yīng)總的來說具有高的對映選擇性，并且可以擴大到克級規(guī)模，為手性醇的合成提供了一條方便的新途徑。同時機理研究表明，該反應(yīng)是由手性釕和堿協(xié)同催化的，手性釕催化了氫轉(zhuǎn)移過程，堿促進了烯丙基醇的異構(gòu)過程。 這一成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，該論文作者為：Kun Wang, Lin Zhang, Weijun Tang, Huaming Sun, Dong Xue, Ming Lei, Jianliang Xiao and Chao Wang。
