對于理想的合成，需要具有原子經(jīng)濟(jì)性、步驟經(jīng)濟(jì)性和氧化還原經(jīng)濟(jì)性等。近日，日本東北大學(xué)Yujiro Hayashi課題組提出了“操作經(jīng)濟(jì)性（pot economy）”的概念。如今，“一鍋法”合成不僅可以立體選擇性構(gòu)建分子的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段，還可以進(jìn)行越來越多的化學(xué)轉(zhuǎn)化。此外，“一鍋法”合成通過原位淬滅規(guī)避了多個純化步驟，從而最大程度地減少了化學(xué)廢物的產(chǎn)生并節(jié)省了時間。因此，“一鍋法”操作不僅合成效率高，而且對環(huán)境也友好。Corey內(nèi)酯在合成中具有重要價值，但其合成方法通常涉及多個步驟、非常耗時。Stork課題組從順式環(huán)戊烯-1,4-二醇合成需要7個步驟；Woodward課題組從順式環(huán)己烷-1,3,5-三醇合成需要11個步驟。Corey課題組以手性Lewis酸催化的不對稱Diels-Alder反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟完成了Corey內(nèi)酯的合成（Scheme 1）。Doyle課題組報(bào)道了手性銠催化劑介導(dǎo)的重氮乙酸酯的C-H插入用于Corey內(nèi)酯的關(guān)鍵中間體合成；最近，陳芬兒課題組報(bào)道了催化不對稱Baeyer-Villiger氧化的動力學(xué)拆分。Corey報(bào)道的方法雖然實(shí)用，但需要10個步驟且耗時長（48 h，不包括純化時間）。因此，從市售的原料開始，通過短時間內(nèi)在單個容器進(jìn)行更有效的不對稱催化合成仍然充滿挑戰(zhàn)。近日，Yujiro Hayashi課題組以新優(yōu)化的有機(jī)催化劑介導(dǎo)的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟開發(fā)了一種實(shí)用且高收率的Corey內(nèi)酯合成方法，該成果發(fā)表于近期Chem. Sci.（DOI: 10.1039/C9SC05824A）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
此前，作者已經(jīng)報(bào)道了由兩種胺催化劑（即(S)-二苯基脯氨醇甲硅烷基醚和4-羥基脯氨酸）催化的環(huán)己酮和α,β-烯醛之間的不對稱Michael加成反應(yīng)（Eq. 1）?；谕梢宰鳛镸ichael供體，作者設(shè)計(jì)了3-(二甲基苯基甲硅烷基)丙烯醛（1）和4-氧代-2-戊烯酸乙酯（2）的串聯(lián)Michael/Michael加成反應(yīng)。首次Michael加成之后，存在兩種可能的途徑（Scheme 2）：首次Michael加成產(chǎn)生烯胺后，可能通過5-exo模式與α,β-不飽和酯反應(yīng)得到4；也可能通過6-endo模式與α,β-不飽和酮反應(yīng)得到5。經(jīng)過幾次研究，作者只觀察到環(huán)戊酮衍生物4，未發(fā)現(xiàn)環(huán)己酮5（Eq. 2）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
作者還發(fā)現(xiàn)，不需要胺催化劑，僅在(R)-二苯基脯氨醇硅醚(R)-3和對硝基苯酚存在下，即可進(jìn)行串聯(lián)Michael/Michael加成，并以良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性得到環(huán)戊酮4，成功建立三個連續(xù)手性中心。得到Corey內(nèi)酯的環(huán)戊酮母核后，作者進(jìn)一步研究了Corey內(nèi)酯的 “一鍋法”合成。由于涉及幾種不相關(guān)的反應(yīng)，如不同條件下的還原和氧化反應(yīng)，以及殘留的試劑也可能干擾后續(xù)反應(yīng)，因此，在同一反應(yīng)器中進(jìn)行多個轉(zhuǎn)化（如醛的還原、酮的立體選擇性還原、內(nèi)酯化和Tamao-Fleming氧化用于將C-Si鍵轉(zhuǎn)化為C-O鍵）充滿挑戰(zhàn)。通過嚴(yán)格的條件篩選后，作者最終完成了快速“一鍋法”連續(xù)合成（Scheme 3）。作者以市售的起始原料1和2在單個容器內(nèi)僅用152 min便以50%的總收率完成了Corey內(nèi)酯（9）的全合成。
（圖片來源：Chem. Sci.）
這種“一鍋法”合成涉及兩個反應(yīng)步驟組成的串聯(lián)反應(yīng)：1）酮和α,β-烯醛的不對稱Michael加成，2）連續(xù)的分子內(nèi)Michael加成；以及后續(xù)五個反應(yīng)步驟，包括：3）醛的還原，4）酮的立體選擇性還原，5）內(nèi)酯的形成，6）Si-Ph鍵轉(zhuǎn)化為Si-F鍵以及7）C-SiMe2F轉(zhuǎn)化為C-OH鍵。此外，HBF4從中發(fā)揮了四重作用：1）還原后，將O-Li或O-Al鍵轉(zhuǎn)化為O-H鍵，2）促進(jìn)過量LiAlH(t-BuO)3的分解，3）促進(jìn)內(nèi)酯7的形成，4）將Si-Ph鍵轉(zhuǎn)化為Si-F鍵。單一試劑在多步反應(yīng)中發(fā)揮各種作用的能力構(gòu)成了“一鍋法”的特征。最后，作者研究了關(guān)鍵的串聯(lián)反應(yīng)的通用性，即α,β-不飽和醛與4-氧代-2-戊烯酸乙酯（2）的[3+2]環(huán)加成（Table 1）。首先，自主在最佳反應(yīng)條件下考察了肉桂醛的反應(yīng)，但其反應(yīng)效率差。經(jīng)過條件優(yōu)化，在對硝基苯酚存在下，底物可以優(yōu)異的收率（98%）和對映選擇性（>99% ee）得到單一異構(gòu)體產(chǎn)物。接下來，作者研究了反應(yīng)的通用性：對于α,β-不飽和醛的β-取代基，不僅苯基和2-萘基，其他富電子芳香化合物如對甲苯基和對甲氧基苯基也適用；缺電子芳香化合物如對氟、對氯、對溴苯基和間溴、鄰溴苯基以及呋喃基也是合適的取代基。在所有情況下，底物均可以優(yōu)異的非對映選擇性和對映選擇性得到手性取代環(huán)戊酮。
（圖片來源：Chem. Sci.）
Yujiro Hayashi課題組利用市售的原料在同一反應(yīng)容器內(nèi)用時152 min便以優(yōu)異的收率完成了Corey內(nèi)酯的不對稱全合成。其關(guān)鍵在于通過二苯基脯氨醇硅醚介導(dǎo)的α,β-烯醛和4-氧代-2-戊烯酸乙酯（2）的串聯(lián)Michael/Michael加成得到的三取代環(huán)戊酮為單一異構(gòu)體，構(gòu)建起三個連續(xù)的手性中心；然后，通過 “一鍋法”還原內(nèi)酯化-氧化快速完成其全合成。鑒于有機(jī)催化劑介導(dǎo)的不對稱[3+2]環(huán)加成具有廣泛的通用性，高度官能團(tuán)化的環(huán)戊酮衍生物是多種天然產(chǎn)物和藥物合成的有用的手性中間體。
