1. 前言
作為一種制備手性氨基化合物的重要手段，Ellman試劑--叔丁基亞磺酰胺正在得到越來越多的關(guān)注。亞磺酰衍生物作為一類手性化合物，其結(jié)構(gòu)早已為人所關(guān)注，但其作為手性誘導(dǎo)試劑應(yīng)用于不對(duì)稱合成，卻遲至20世紀(jì)八十年代才開始。而首先得到比較廣泛使用的主要是對(duì)甲苯基亞磺?；鶃啺贰ｋm然這一方法在應(yīng)用上有一定的局限性，對(duì)它的深入探討仍為后來的方法學(xué)研究提供了良好的基礎(chǔ)。上世紀(jì)90年代末，Jonathan A. Ellman等研究了叔丁基亞磺酰胺的化學(xué)特性，在成功合成了該化合物之后，利用它了一系列的手性氨基化合物，使得這一試劑的應(yīng)用研究迅速開展起來。
這一試劑在應(yīng)用中的簡(jiǎn)便、高選擇性的特點(diǎn)，使它可以廣泛被用于各種氨基化合物以及多取代α-和β-氨基酸合成中。而將Ellman試劑的應(yīng)用于固相有機(jī)合成的嘗試，更使得在組合化學(xué)中平行地大量合成手性氨基化合物成為了可能。
2. 在合成α-烷基氨基化合物中的應(yīng)用
2.1 亞磺酰亞胺的制備
利用Ellman試劑合成手性氨基化合物包含三個(gè)步驟：亞磺酰亞胺的制備，有機(jī)金屬試劑的加成以及脫亞磺?；?。作為三步驟中的第一個(gè)環(huán)節(jié)，醛亞胺和酮亞胺的制備（Figure 1）是這一過程的關(guān)鍵步驟。對(duì)于醛亞胺，使用無(wú)水硫酸銅作為L(zhǎng)ewis酸和除水劑，即可很方便的的將醛轉(zhuǎn)化為亞胺。即使一些具有較大位阻如3c或活性較差的醛如3f和3g一樣可以得到較高收率。而要制備酮亞胺時(shí)，則須使用鈦酸酯如四乙氧基鈦或四異丙氧基鈦?zhàn)鳛樽鳛長(zhǎng)ewis酸和除水劑。需要指出的是，此反應(yīng)中所用的鈦酸酯最好是新蒸的，其狀態(tài)在常溫下應(yīng)為無(wú)色透明的液體，若其中出現(xiàn)白色固體，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率將受到極大影響。相對(duì)醛而言，由酮制備亞胺的電性條件往往較差，但用其制備亞磺酰亞胺的方法一樣得到了廣泛的應(yīng)用。即便是那些具有較大位阻亞胺如4c-e一樣可以得到很高的轉(zhuǎn)化率。制備酮亞胺時(shí)還有一個(gè)需要注意的特點(diǎn)，那就是可能形成順反異構(gòu)體。而順反異構(gòu)的亞胺對(duì)隨后的親核加成反應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)選擇性造成直接影響。所幸由于叔丁基亞磺酰基的立體特性，E-型的異構(gòu)體通常占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。尤其是當(dāng)酮的兩個(gè)烴基差別較大時(shí)，往往只有單一異構(gòu)體生成（4a-e）。
2.2 α-取代-N-亞磺酰基胺的合成
2.2.1 格氏試劑對(duì)醛亞胺的加成
大量的研究證明，格氏試劑對(duì)亞磺酰醛亞胺的加成有著很好的收率和手性選擇性。無(wú)論是烷基還是芳基的醛亞胺，甚至是那些含有α-H的醛亞胺如3e均能很好的與烷基、芳基以及烯基的格氏試劑反應(yīng)，并得到高收率、高光學(xué)純度的產(chǎn)品5。而且由于所產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體為5的非對(duì)映體，可以被很方便地除去。
研究中發(fā)現(xiàn)，盡管可以在更低溫度下反應(yīng)，烷基鋰在沒有其他輔助試劑的情況下對(duì)亞磺酰醛亞胺加成的立體選擇性遠(yuǎn)不如格氏試劑。因此，如果是需要制備非對(duì)映異構(gòu)的N-亞磺酰基胺（有時(shí)需要在HPLC或TLC上對(duì)反應(yīng)中的非對(duì)映異構(gòu)體加以定位），這無(wú)疑是個(gè)好辦法。
格氏試劑對(duì)亞磺酰醛亞胺的加成反應(yīng)的立體選擇性，可以通過反應(yīng)的六員環(huán)過渡態(tài)機(jī)理來加以推理判斷(Table 1)。在反應(yīng)過程中，格氏試劑與亞磺酰醛亞胺結(jié)合形成類似1,4-加成的反應(yīng)中間體，其中金屬離子(Mg2+)與分子中的氧配位，格氏試劑的烴基進(jìn)攻亞胺中的碳，從而形成一個(gè)六員環(huán)過度態(tài)。這一六員環(huán)的構(gòu)型由叔丁基和R1決定，因此反應(yīng)具有良好的立體選擇性。實(shí)驗(yàn)證明，這一反應(yīng)即使是在非配位性的溶劑中一樣可以得到很高的選擇性，這使金屬離子配位機(jī)理得到了進(jìn)一步的確認(rèn)。
2.2.2 酮亞胺的還原
酮亞胺的還原可以作為格氏試劑加成方法的重要補(bǔ)充手段。在叔丁基亞磺酰胺在四乙氧基鈦的催化下與酮縮合后，所得到的亞胺可用DIBA-H還原，同樣可以得到化合物5(Eq.4)。也有文獻(xiàn)中并不純化4，而在縮合反應(yīng)完畢后，直接向反應(yīng)液中加入硼氫化鈉得到的產(chǎn)品具有很好的收率和光學(xué)純度(Figure 4)。通常單獨(dú)使用硼氫化鈉還原的立體選擇性并不好。而在在這一反應(yīng)中，前一步反應(yīng)中剩余的四乙氧基鈦?zhàn)鳛閘ewis酸，可以大大提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和立體選擇性。
2.2.3 有機(jī)金屬化合物對(duì)叔丁基亞磺酰酮亞胺的加成
有機(jī)金屬化合物對(duì)叔丁基亞磺酰酮亞胺加成提供了一個(gè)制備叔碳胺的簡(jiǎn)捷有效的方法,并有人已經(jīng)用這種方法嘗試了相應(yīng)的胺的制備。但遺憾的是，直接用格式試劑或鋰試劑的加成時(shí)，其產(chǎn)品的立體構(gòu)型受溶劑、底物、反應(yīng)物以及加入的Lewis酸的種類的影響很大。Figure 5中的反應(yīng)即是這一現(xiàn)象。
而用AlMe3對(duì)叔丁基亞磺酰酮亞胺進(jìn)行預(yù)配位，隨后用鋰試劑加成通?？梢缘玫捷^好的反應(yīng)選擇性和收率。
2.2.4 三氟甲基的引入
通常來講，制備α-三氟甲基的胺是比較困難的。而用TMSCF3對(duì)亞磺酰醛亞胺加成可以得到很好立體選擇性的較高收率的產(chǎn)品。由于其中不存在金屬配位作用，我們用Newman投影式來描述反應(yīng)機(jī)理（Figure 5），這樣就可以很清楚的判斷反應(yīng)的立體選擇性。
后來Wei Xu等則嘗試了CF3I作為三氟甲基供體的方法，在TDAE的存在下，也得到了較好的結(jié)果。同時(shí)也有人設(shè)想用帶有三氟乙基的醛酮制備Schiff堿，隨后引入其他基團(tuán)的方法，這顯然也是一條不錯(cuò)的路線。Vouy, L. T. 等就使用水合的三氟乙醛作為起始物，來制備三氟乙胺衍生物。他們嘗試了不同的溶劑和催化劑組合，也得到較好的結(jié)果。其中在引入苯基時(shí)，用DCM-AlMe3體系，可以得到51%的收率和90：10 的異構(gòu)體比例。
2.2.5 氰基的引入
Mabic和Cordi嘗試了向亞磺酰醛亞胺上引入氰基。他們分別嘗試了Et2AlCN+ i-PrOH和TMSCN體系，其中Et2AlCN+ i-PrOH體系獲得了很好的收率和立體選擇性。其反應(yīng)機(jī)理也可以象三氟甲基的引入一樣通過Newman投影式來說明。而TMSCN體系中立體選擇性受催化劑影響很大，其中TMSCN+Sc(OTF)3的條件也可以得到很好的立體選擇性。
而Davis研究了Et2AlCN對(duì)亞磺酰酮亞胺的加成，他們用類似的操作，同樣得到了較為理想的結(jié)果，實(shí)現(xiàn)了較好的立體選擇性。
由于氰基可以很方便的被轉(zhuǎn)化為很多其他基團(tuán)，如氨基、酯基、酸等，其引入方法的開發(fā)，無(wú)疑將具有良好的應(yīng)用前景。
2.3 亞磺酰基的脫去
亞磺?；男再|(zhì)接近于Boc，對(duì)堿比較穩(wěn)定（可以耐受酯類的堿水解條件），而對(duì)酸很敏感，可以用做氨基的保護(hù)基。脫亞磺酰基時(shí)，可以將底物在質(zhì)子溶劑（如甲醇等）或二氧六環(huán)中用氯化氫處理，通常室溫下攪拌過夜即可定量地得到6。所用的氯化氫的量只需在化學(xué)計(jì)量比以上即可。所得的產(chǎn)品可以通過重結(jié)晶（甲醇+乙醚或乙酸乙酯等）或堿化后柱層析提純。
3 叔丁基亞磺酰亞胺制備幾類常見手性化合物中的應(yīng)用
3.1 α-氨基酸的制備
制備α-氨基酸的最直接的方法是相應(yīng)的氰基化合物的酸水解。氰基化合物可以通過柱層析得到單一異構(gòu)體，酸水解又可保持其構(gòu)型，因而這一方法無(wú)疑是十分方便的。
與此同時(shí)，Ellman等人又開發(fā)了另一種方法來合成一些合成難度大的α,α-二取代的氨基酸。在對(duì)呋喃環(huán)氧化開環(huán)的同時(shí)，亞磺?；晦D(zhuǎn)化為磺?；?，得到BUS保護(hù)的（N-tert-butanesulfonyl）α,α-二取代的氨基酸.。BUS是一個(gè)十分有用的氨基保護(hù)基，這種保護(hù)基對(duì)堿穩(wěn)定而對(duì)酸敏感。更重要的是，即使它保護(hù)的是位阻很大的氨基酸，其成肽反應(yīng)仍可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。
3.2 β-氨基酸的制備
盡管之前已經(jīng)有一些方法可以制備β-氨基酸，通用的高效制備多取代β-氨基酸的方法仍然未能找到。利用烯醇化的鈦酸酯對(duì)叔丁基亞磺酰亞胺的加成可以看成是第一個(gè)通用方法。
3.2 1,2-氨基醇的制備
Merck的James C. Barrow 等和Tang T. P.首先利用Ellman Reagent合成了這類化合物。他們首先用前面所述的常規(guī)的有機(jī)金屬試劑對(duì)亞磺酰亞胺加成的方法制備了2-氨基的醚。隨后又用同樣方法制得了鄰氨基的硅醚和芐醚，在脫去保護(hù)基后，很方便地得到了1,2-氨基醇。有意思的是，這一帶有α-醚的亞磺酰亞胺的加成反應(yīng)立體選擇性與α-位沒有配位原子（如氧等）的底物完全相反，無(wú)論所用的加成試劑是格氏試劑還是烴基鋰試劑。
3.3 1,3-氨基醇的制備
Schiff堿的α-氫有較強(qiáng)的酸性。將具有α-氫的叔丁基亞磺酰亞胺用LDA和溴化鎂處理后，與醛或酮反應(yīng)即可得到β-羥基叔丁基亞磺酰亞胺17。此反應(yīng)由于手性的叔丁基亞磺?；拇嬖?，同樣具有很好的立體選擇性。得到的β-羥基叔丁基亞磺酰亞胺17可以有多種用途。在對(duì)其進(jìn)行還原時(shí)，使用不同配位性質(zhì)的還原劑可以得到立體選擇性不同產(chǎn)品。例如，使用三乙基硼氫化鋰做還原劑時(shí)，還原劑首先和羥基結(jié)合。由于所形成的基團(tuán)很大，使得亞胺的還原只能反式進(jìn)行，得到反式產(chǎn)品18。而使用鄰苯二酚硼烷做還原劑時(shí)，硼烷可以同時(shí)與羥基的氧和亞胺的氮配位，因此還原主要在順式進(jìn)行，得到順式的19（Figure 13）。
3.4 手性的N-叔丁基亞磺酰亞胺在不對(duì)稱催化中的應(yīng)用
Jacobsen等人首先從理論上探討了亞磺?；饘倥浜衔镒鳛長(zhǎng)ewis酸在催化D-A反應(yīng)中應(yīng)用的可行性。隨后Evans, D. A等人嘗試了利用銅鹽和N-叔丁基亞磺酰亞胺衍生物作為手性催化劑的D-A反應(yīng)，獲得了很好的收率和立體選擇性。Tsujimoto等人進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這一類催化劑即使對(duì)位阻很大的反應(yīng)物一樣有效。
4. 叔丁基亞磺酰亞胺用于不對(duì)稱合成中的影響因素
在前面我們已經(jīng)提到，有些反應(yīng)的立體選擇性受底物、反應(yīng)物、催化劑影響比較大。上海有機(jī)所的王華等人則利用三氟甲基酮為起始原料嘗試制備含三氟甲基的α-氨基酸時(shí)，對(duì)溶劑對(duì)反應(yīng)選擇性的影響也進(jìn)行了探討，證明不同的溶劑對(duì)的確有些反應(yīng)的選擇性具有很大影響。
5. Ellman 試劑的制備
以前國(guó)內(nèi)使用的Ellman試劑均來自于進(jìn)口，價(jià)格相對(duì)較貴。但是根據(jù)文獻(xiàn)其實(shí)際的制備過程比較簡(jiǎn)單（Figure 14）。起始原料20又是石油提煉過程中的副產(chǎn)品，價(jià)格比較便宜?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)供應(yīng)商很多，都是易得的商業(yè)化產(chǎn)品。
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