來自阿斯利康（美國）和阿斯利康（瑞典）的創(chuàng)新藥物研究及早期開發(fā)部門（IMED）的Dean G. Brown和Jonas Bostrom對藥物化學(xué)研究中合成方法的過去和現(xiàn)在進行了比較分析。結(jié)果表明，現(xiàn)代藥物化學(xué)（2014年）和三十年前（1984年）所應(yīng)用的化學(xué)反應(yīng)相比，現(xiàn)在應(yīng)用最頻繁的化學(xué)反應(yīng)中沒有一個是在過去二十年間發(fā)現(xiàn)的，僅有兩個反應(yīng)是在八十年代和九十年代發(fā)現(xiàn)的（Suzuki–Miyaura反應(yīng)和Buchwald–Hartwig反應(yīng)）。這表明新的合成反應(yīng)對藥物發(fā)現(xiàn)有較大的影響，其中應(yīng)用最頻繁的反應(yīng)是酰胺鍵的形成、Suzuki–Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)和SNAr反應(yīng)，這主要取決于試劑的購買、高化學(xué)選擇性等原因，這些應(yīng)用的結(jié)果會導(dǎo)致某些類型的結(jié)構(gòu)分子過多。
一、藥物化學(xué)中應(yīng)用最頻繁的反應(yīng)（1984 vs 2014）
考察某反應(yīng)在一系列文章中出現(xiàn)的頻率，分析比較2014年和1984年的文獻數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示了兩個時期排在前20位的反應(yīng)類型（圖1）。2014年反應(yīng)頻率最高的前五位依次是：(a) 酰胺的形成，(b) SNAr反應(yīng)，(c)Boc保護/去保護，(d) 酯水解反應(yīng)，(e) Suzuki–Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。這些反應(yīng)的發(fā)生頻率和Roughley-Jordan文章里描述的是一致的。2014年文獻中很多反應(yīng)方案僅有較小的變化（如，酰胺縮合劑不同，保護/去保護的順序不同等），綜合考慮合成過程的差異性，則酰胺鍵的形成在2014年大多數(shù)文獻（約50%）中至少出現(xiàn)一次。酰胺鍵的形成主要用于兩大類，多肽合成（7.2%）和所有其他酰胺鍵偶聯(lián)（50%，見圖1）。如果結(jié)合這兩大類，則酰胺鍵偶聯(lián)反應(yīng)在60%的2014年文獻中至少出現(xiàn)一次。催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)在藥物化學(xué)中應(yīng)用越來越廣，其中最大類別是用鈀催化的Suzuki–Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。最早的Suzuki文章發(fā)表在1981年，然而直到1984年才引起關(guān)注。
圖1. 反應(yīng)發(fā)生率. 至少在一篇文獻中出現(xiàn)的比例（n=125，藍色代表2014年J.Med.Chem.的數(shù)據(jù)，紅色代表1984年J.Med.Chem.的數(shù)據(jù)）。箭頭（和年）表示這個技術(shù)在原文獻中第一次引用.
表1. 1984年位于前20位的三個反應(yīng)，而在2014年排在20位之外
反應(yīng)類型 | 1984年反應(yīng)頻率*（%） | 2014年反應(yīng)頻率*（%） |
脫羧反應(yīng) | 7.2 | 1.6 |
付－克反應(yīng) | 4.8 | 0.8 |
醇消除為烯烴反應(yīng) | 4.8 | 0.8 |
*該頻率是指在1984年和2014年文獻中至少出現(xiàn)一次的比例（每個時期考察了125篇代表性文獻）
二、藥物化學(xué)中使用最頻繁的終產(chǎn)物反應(yīng)（1984 vs 2014）
考察最后一步反應(yīng)或稱為“產(chǎn)物步驟”所應(yīng)用的反應(yīng)，2014年和1984年產(chǎn)物步驟的反應(yīng)發(fā)生率見圖2?，F(xiàn)在應(yīng)用而過去沒有的一些新合成方法（如，Suzuki–Miyaura反應(yīng)和Buchwald–Hartwig反應(yīng)）在前面已經(jīng)討論過了。一個有趣的不同點是苯酚烷基化作為最后一步產(chǎn)物反應(yīng)在1984年應(yīng)用較少（0.1%），而在2014年有較大的增長（6%）。也有一些產(chǎn)物反應(yīng)類型在1984年進入前20位，2014年則排出前20之外，如苯酚去甲基化反應(yīng)和芳環(huán)的鹵化反應(yīng)，在1984年分別是7.8%和3.5%，而在2014年則都為0%。苯酚去甲基化反應(yīng)在1984年較常見，一個可能的解釋是因為在那個時代較多的靶標偏愛苯酚結(jié)構(gòu)（如，雌激素受體），因而苯酚會被選為終產(chǎn)物的一個官能團，而在2014年它則被認為是一個潛在的代謝原因，會引起葡萄糖苷化或形成活性代謝產(chǎn)物。
圖2. 產(chǎn)物反應(yīng)（或最后一步反應(yīng)）的發(fā)生率. 至少在一篇文獻中出現(xiàn)，代表性數(shù)據(jù)來自1984年(n=114) 和2014年(n=118) J.Med.Chem.的數(shù)據(jù).
三、終產(chǎn)物步驟中很少應(yīng)用的反應(yīng)（2014年）
通過比較反應(yīng)發(fā)生率（圖1）和產(chǎn)物步驟反應(yīng)發(fā)生率（圖2），一些在產(chǎn)物步驟中不常被應(yīng)用的反應(yīng)要特別說明一下（表2）。現(xiàn)在一些反應(yīng)在產(chǎn)物步驟中不常用的原因很明顯，如，鹵化反應(yīng)會常常導(dǎo)致不期望的化學(xué)選擇性，終產(chǎn)物鹵化會產(chǎn)生一些多樣性。在產(chǎn)物步驟中沒有Grignard反應(yīng)多少有些奇怪，盡管這個反應(yīng)可以產(chǎn)生酮、醇、胺和其他不能由Suzuki–Miyaura反應(yīng)得到的官能團。Grignard試劑雖然能購買但使用起來也不方便，因為它會帶來后處理以及和質(zhì)子溶劑交叉反應(yīng)等問題，因此這些試劑在使用時常常要對一些基團進行保護。Wittig反應(yīng)在終產(chǎn)物步驟中不被應(yīng)用，是由于Wittig反應(yīng)的終產(chǎn)物是烯烴，而烯烴作為官能團常被認為是非“藥物友好”的，如，被懷疑會通過生物轉(zhuǎn)化形成活性代謝物或具有光不穩(wěn)定性。
表2. 反應(yīng)中常用但在產(chǎn)物步驟中不常用的反應(yīng)
反應(yīng)類型 | 2014年反應(yīng)頻率 （任一步驟） | 2014年反應(yīng)頻率 （產(chǎn)物步驟） |
苯酚烷基化 | 12.8 | 4.1 |
芳環(huán)鹵化 | 8.8 | 0 |
-NO2還原成-NH2 | 12.0 | 0.7 |
成酯反應(yīng) | 10.4 | 2.7 |
重氮化反應(yīng) | 11.2 |
化學(xué)試劑
新材料產(chǎn)品
納孚服務(wù)
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