今天給大家的推送是近期發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上的研究進展，題為：Aryl-Nickel-Catalyzed Benzylic Dehydrogenation of Electron-Deficient Heteroarenes。在該研究中，作者成功實現(xiàn)了含氮雜環(huán)的芐位去氫化反應，將含氮芳雜環(huán)的芐位飽和烷烴部分轉(zhuǎn)化成了烯烴，為芐位的后續(xù)官能化提供了一種普適性方法。本文的通訊作者是來自美國耶魯大學的Timothy R. Newhouse，第一作者是博士畢業(yè)于北京大學的張鵬鵬博士后。
去氫化反應在工業(yè)生產(chǎn)中是一種重要的反應，它能將飽和，低值的烷烴轉(zhuǎn)化為高值，且具有后修飾空間的烯烴，且在藥物分子的合成中也具有著重要的應用前景，能拓寬藥物分子的合成路線（圖 1）。因此，發(fā)展去氫化反應在有機化學的方法學以及工業(yè)生產(chǎn)中都是十分重要的。在傳統(tǒng)的工業(yè)生產(chǎn)中，苯乙烯的制備，就是通過苯乙烷的去氫化反應制備的，每年的產(chǎn)量大約在幾百萬噸量級。但是，傳統(tǒng)的工業(yè)制備方法需要600多度的高溫，反應條件苛刻，且反應物的普適性不好（圖 2）。因此，在本研究中，作者為解決反應條件苛刻以及底物的普適性問題，發(fā)展了鎳催化的含氮芳雜環(huán)的芐位去氫化反應。
圖 1 藥物分子中的目標骨架結(jié)構(gòu)
圖 2 苯乙烯的工業(yè)生產(chǎn)
作者設(shè)計了如下反應，期望通過β-H消除的過程實現(xiàn)去氫化反應（圖 3）。但是，實現(xiàn)含氮芳雜環(huán)的去氫化有以下三個重大的挑戰(zhàn)。首先，由于雜原子的存在，其雜原子上的孤對電子具有較強的配位作用，使得過渡金屬催化劑容易被毒化失活，造成轉(zhuǎn)化難以繼續(xù)進行;第二，由于N的電負性強于C，使得芳雜環(huán)缺電子，其芳香性相比于苯環(huán)有所降低，因此，在反應體系中很容易在過渡金屬的活化下，發(fā)生親核加成反應，使得反應體系變得混亂，選擇性降低;最后，使用過渡金屬催化的策略進行去氫化反應，關(guān)鍵的一步就是β-H消除反應，然而，如何提高β-H消除反應的選擇性，在去氫化反應中沒有系統(tǒng)性的研究報道，在進行這一類反應的嘗試過程當中，其難度將大為提高。
圖 3 作者設(shè)計的反應
為了實現(xiàn)該反應設(shè)想，作者嘗試使用鎳催化劑進行初步的嘗試。作者認為，反應的機理可能為：首先，堿攫取芐位的H，生成金屬試劑，然后與鎳催化劑進行轉(zhuǎn)金屬化生成C-Ni鍵物種，隨后，發(fā)生β-H消除生成目標產(chǎn)物。然后，發(fā)生還原消除。為實現(xiàn)反應中最關(guān)鍵的β-H消除，需要先引入C-Ni鍵，因此，作者希望通過轉(zhuǎn)金屬化的方法引入。在2007年，John R. Hagadorn課題組利用鈀催化劑，在Zn(TMP)2堿的作用下，實現(xiàn)了C-H的官能化反應。在該反應中，使用的Zn(TMP)2是一種高效溫和的堿，更重要的是，其可以實現(xiàn)吡啶芐位的H攫取。因此，基于以上報道，作者嘗試使用Zn(TMP)2作為堿來進行反應轉(zhuǎn)化。但在進行β-H消除以后，為了帶動催化循環(huán)，需要在反應體系中引入氧化劑。因此，作者首先篩選了一系列氧化劑。作者嘗試了不同類型的氧化劑（圖 4），包括苯基類，例如溴苯，烯丙基類，例如烯丙基溴，烯丙基酯等，以及芳雜環(huán)類，例如呋喃，噻吩等。最后，作者發(fā)現(xiàn)，使用甲基取代的溴噻吩作為氧化劑（Ox 11），其標準反應的轉(zhuǎn)化率能達到100%，產(chǎn)率能達到70%。
圖 4 氧化劑的篩選
隨后，作者重點篩選了催化劑的配體（圖 5）。作者嘗試了一系列不同取代的膦配體，例如三苯基膦，富電子的三環(huán)己基膦等，以及聯(lián)吡啶配體，其效果都沒有使用三甲基膦的效果好。作者認為，這可能與三甲基膦的小位阻，以及其對應的給電子能力相關(guān)。但是更深入的機理研究，作者并沒有提及。將鎳催化劑換成鈀催化劑，反應產(chǎn)率基本上差于鎳催化劑。與此同時，作者基于之前的文獻報道，在反應體系里面加入四正丁基碘化銨鹽，能夠?qū)a(chǎn)率從70%提到的94%，但是具體的鹽效應在原始文獻以及本文中沒有過多提及。
圖 5 配體與催化劑的篩選
然后，作者開始嘗試底物拓展（圖 6）?；跇藴蕳l件，作者在吡啶環(huán)上引入不同電性的取代基，其反應的產(chǎn)率都比較高。且反應底物的芳香環(huán)還可以擴展到更多雜原子取代的情況，以及更復雜的大分子。而對于產(chǎn)物的類型，目前文獻中主要報道了1，2-二取代E構(gòu)型烯烴的生成，且1，2-二取代的烯烴其立體化學選擇性很高，>20:1。而三取代模式的烯烴，其E/Z的比例從>20:1驟降至4:1。作者為了探究這一立體化學的選擇性，將Z構(gòu)型的對應產(chǎn)物在類似條件下反應，發(fā)現(xiàn)能以55%的產(chǎn)率得到E構(gòu)型的產(chǎn)物，而且僅僅在簡單的Zn(TMP)2條件下也能以66%的產(chǎn)率得到E構(gòu)型的產(chǎn)物，筆者認為，這可能是熱力學控制的選擇性。
圖 6 底物擴展
最后，作者通過氘代實驗進行了初步的機理研究（圖 7）。首先，作者發(fā)現(xiàn)使用1t作為底物，標準催化條件下，反應時間設(shè)置為20min時，反應的產(chǎn)率為42%。然而，當只使用Zn(TMP)2堿，反應時間同樣設(shè)置為20min時，加入D2O淬滅反應后，所得芐位氘代產(chǎn)物1t-αd1產(chǎn)率卻只有2%?；谏鲜鰧嶒灛F(xiàn)象，作者認為芐位的攫氫反應可能是一個平衡反應，且轉(zhuǎn)金屬化是一個很快速的反應。隨后，作者進行了分子內(nèi)以及分子間的氘代實驗。對于分子內(nèi)的競爭氘代實驗，其動力學同位素效應（KIE）為2.8，而分子間的競爭反應，其KIE只有1.4。這兩組實驗對比說明，其β-H消除反應，不是反應的決速步。最后，作者給出了完整的機理假設(shè)（圖 8）：首先，Zn(TMP)2作為堿攫氫，生成C-Zn的金屬試劑，隨后發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化生成C-Ni物種，然后發(fā)生β-H消除，生成目標產(chǎn)物。最后，還原消除，生成噻吩物種，再與氧化劑通過氧化加成，完成催化循環(huán)。
圖 7 氘代實驗
圖 8 反應機理假設(shè)
綜上所述，在本研究中，作者發(fā)展了一種溫和條件下的含氮芳雜環(huán)的芐位去氫化反應。該反應的底物普適性好，產(chǎn)率較高，且條件溫和。對于1，2-二取代的烯烴，立體選擇性很好，一般>20:1。該方法學有著一定的應用前景，在藥物分子的合成上有一定的實用價值。
作者：TZY 審校：XW
Pengpeng Zhang et. al. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 1757?1672.
Link: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.9b12706
