1958年，H.E.Simmons和R.D.Smith首次利用二碘甲烷和鋅銅偶(Zn-Cu)將無(wú)官能團(tuán)化的烯烴（如環(huán)己烯，苯乙烯）立體選擇性的轉(zhuǎn)化為環(huán)丙烷。這一反應(yīng)后來(lái)得到普遍使用，并且是一種非常高效的制備環(huán)丙烷的反應(yīng)，被稱為Simmons-Smith環(huán)丙烷化反應(yīng)。
此反應(yīng)是一個(gè)協(xié)同反應(yīng)，過(guò)程中會(huì)生成一個(gè)雙三元環(huán)的蝶形中間體過(guò)渡態(tài)。這一機(jī)理得到了大量的反應(yīng)的立體化學(xué)反應(yīng)結(jié)果的驗(yàn)證。
在天然產(chǎn)物、合成化合物等具有生物活性以及藥品分子結(jié)構(gòu)中存在環(huán)丙烷基團(tuán)，下面將主要介紹幾個(gè)Simmons?Smith環(huán)丙烷化反應(yīng)在天然產(chǎn)物合成中的案例：
實(shí)例1：(?)-Lundurine A 的合成
(?)-Lundurine A是一個(gè)吲哚類生物堿，1995年從馬來(lái)西亞柯蒲木菌中分離得到。這個(gè)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)三環(huán)的核心骨架，包含一個(gè)環(huán)丙烷的取代基，四個(gè)手性中心。
化合物73的分子內(nèi)的Simmons?Smith環(huán)丙烷化反應(yīng)，涉及到吲哚和卡賓，主要的挑戰(zhàn)是在合成環(huán)丙烷的同時(shí)，要完成分子結(jié)構(gòu)中三環(huán)核心骨架的構(gòu)建。
主要的合成策略是將化合物76中的醛基轉(zhuǎn)換成偕二碘代物77，再使用過(guò)量的ZnEt2處理中間體77，完成環(huán)丙烷的合成，收率63%（以中間體76計(jì)），隨后進(jìn)行脫保護(hù)，脫氫消除反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物(?)-lundurine A (72)。
實(shí)例2：(+)-Omphadiol的合成
倍半萜烯 (+)-omphadiol (79)是2001年從真菌Omphalotus illudens中分離得到的。這個(gè)天然產(chǎn)物分子中包含5-7-3環(huán)系結(jié)構(gòu)，六個(gè)連續(xù)的手性中心。此外反式的稠環(huán)環(huán)戊烷分子的合成，以及環(huán)丙烷分子的立體選擇性引入是具有挑戰(zhàn)性的工作。
在Simmons?Smith 反應(yīng)條件下，C-5位的羥基沒(méi)有對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生額外的影響，雙健直接的環(huán)丙烷化得到目標(biāo)產(chǎn)物 (+)-omphadiol (79)。
實(shí)例3：Pallambins A and B的合成
化合物pallambins A (88) and B (89)是2012年從liverwort Pallavicinia ambigua分離得到的天然產(chǎn)物。結(jié)構(gòu)中包含了六元環(huán)骨架，及10個(gè)連續(xù)的立體中心。
對(duì)于雙烯化合物(91)，利用Simmons?Smith反應(yīng)條件，可以立體選擇性的得到exo-型的產(chǎn)物，收率為85%，作為單一構(gòu)型的產(chǎn)物。
實(shí)例4： (?)-6-epi-Ophiobolin的合成
蛇孢菌素類天然產(chǎn)物ophiobolin A于1958年分離得到，屬于二倍半萜類成分，分子中含有5-8-5環(huán)系結(jié)構(gòu)，它的全合成是一項(xiàng)非常具有挑戰(zhàn)性的工作。
一個(gè)簡(jiǎn)練的合成途徑是使用金合歡醇(104)為起始原料，通過(guò)Simmons ?Smith反應(yīng)可以對(duì)映選擇性的得到環(huán)丙烷化產(chǎn)物，隨后通過(guò)Appel 反應(yīng)得到碘代物102，作為一個(gè)關(guān)鍵中間體用于目標(biāo)產(chǎn)物的合成。
參考文獻(xiàn)：Chemical Reviews 2017, 117, 18, 11651
