硫酰胺是常見的有機(jī)合成中間體。此外，硫酰胺被認(rèn)為是酰胺的生物等排體，其對(duì)酶水解的抵抗力增強(qiáng)，許多文章已經(jīng)描述了用硫酰胺基團(tuán)取代酰胺后藥物的生物活性得到改善。盡管已經(jīng)開發(fā)了多種合成硫酰胺的方法，但是仍然沒(méi)有一個(gè)既具有良好的官能團(tuán)相容性又具有位點(diǎn)選擇性的可靠方法。寡酰胺的O-S交換反應(yīng)通常使用Lawesson試劑或P2S5完成，但是這類反應(yīng)條件往往會(huì)得到寡硫酰胺與未反應(yīng)酰胺的混合物（Scheme 1A）。Willgerodt-Kindler反應(yīng)僅需要羰基化合物、胺和元素硫，但大多數(shù)這類反應(yīng)僅在相對(duì)苛刻的條件下進(jìn)行，并且底物范圍會(huì)受到限制（Scheme 1B）。
因此，在溫和的反應(yīng)條件高效地合成硫酰胺對(duì)于有機(jī)化學(xué)家們來(lái)說(shuō)是一項(xiàng)重大的挑戰(zhàn)。近日，日本京都大學(xué)Yoshiji Takemoto課題組開發(fā)出一種使用α-酮酸和硫單質(zhì)對(duì)胺進(jìn)行硫?；暮铣煞椒?，該反應(yīng)溫和且具有良好的化學(xué)選擇性。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c03256）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
受到先前關(guān)于α-酮酸、胺和叔丁基過(guò)氧化氫（TBHP）通過(guò)TBHP向亞胺中間體A親核加成進(jìn)而實(shí)現(xiàn)酰胺脫羧合成的啟發(fā)，作者設(shè)想使用R-Sn-S-H型親核硫化氧化劑代替TBHP可能會(huì)獲得硫酰胺（Scheme 1C）。元素硫通常在環(huán)境條件下是穩(wěn)定的，其活化往往需要苛刻的條件（高溫下加入酸、堿或自由基引發(fā)劑）。為了有效地合成硫酰胺，作者在溫和條件下使用強(qiáng)或弱親核試劑，例如硫醇或膦活化了元素硫。此外，硫族元素之間的弱相互作用有望促進(jìn)硫醇對(duì)元素硫的親核活化。
最初，作者以α-酮酸1、苯乙胺2和單質(zhì)硫（S8）為底物，并以四氫呋喃作為溶劑，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了探索（Table1）。作者篩選了親核添加劑，發(fā)現(xiàn)吡啶、DMAP和PCy3在室溫下并不能提高硫酰胺產(chǎn)物3的收率，而硫醇（半胱氨酸、硫酚和1-十二烷硫醇（nC12H25SH））的添加顯著改善了反應(yīng)?？紤]到價(jià)格和氣味，作者選擇nC12H25SH作為最佳添加劑。實(shí)現(xiàn)表明，過(guò)量的nC12H25SH可能會(huì)導(dǎo)致S8碎片化，從而產(chǎn)生無(wú)反應(yīng)活性的物種。作者篩選了溶劑，發(fā)現(xiàn)在DMF中可以高產(chǎn)率獲得3，而底物在極性較小的溶劑甲苯和二氯甲烷中只能以較低的產(chǎn)率生成3。這應(yīng)該是溶劑對(duì)單質(zhì)硫的溶解度差異所導(dǎo)致的。作者還嘗試了其他硫源，發(fā)現(xiàn)二烷基四硫化物4對(duì)硫?；磻?yīng)無(wú)效，但使用二芳基四硫化物5時(shí)產(chǎn)率為74％。這些結(jié)果表明，硫醇活化多硫化物的S-S鍵并攻擊四硫化物的α-硫以提供具有反應(yīng)活性的RSSSH物種。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
在最佳的反應(yīng)條件下，作者研究了α-酮酸和胺類硫?；磻?yīng)的底物范圍（Table 2）。具有直鏈或支鏈烷基取代的α-酮酸可以較高的產(chǎn)率生成目標(biāo)產(chǎn)物硫酰胺6和7（Table 2A）。相反，衍生自苯甲酸的α-酮酸即使在加熱時(shí)也只能以中等產(chǎn)率生成硫酰胺8和9。當(dāng)草酰乙酸用作酰基源時(shí)，苯乙胺通過(guò)脫羧以70％的產(chǎn)率獲得硫代乙?；?strong>10。該方法也適用于帶有未保護(hù)羥基的底物，并以較高產(chǎn)率得到11。
作者還探索了胺類底物的范圍。對(duì)于環(huán)己胺及其他仲環(huán)胺，反應(yīng)以78-100％的產(chǎn)率提供硫酰胺12-14。此外，當(dāng)伯胺帶有一個(gè)叔胺、碘、氟或氯時(shí)可以高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為硫酰胺15-18。盡管苯胺衍生物顯示出較低的親核活性，但對(duì)甲苯胺也以47％的產(chǎn)率生成了硫代苯胺19。作者還在優(yōu)化的反應(yīng)條件下測(cè)試了帶有炔烴和烯烴基團(tuán)的胺，其以47-81％的產(chǎn)率生成20-24。同時(shí)，20-24還含有未保護(hù)的羥基和羧基，后續(xù)可以通過(guò)偶聯(lián)或取代反進(jìn)行官能化。最后，抗抑郁藥阿莫沙平以84％的收率生成了硫?；苌?strong>25，這為通過(guò)硫酰化合成前藥提供了新方法。
作者將各種氨基酸衍生物作為親核試劑。即使在反應(yīng)中這些氨基酸衍生物被原位中和為鹽酸鹽，在優(yōu)化的條件下，苯丙氨酸、亮氨酸和丙氨酸的酯也能被硫酰化，以66-77％的產(chǎn)率生成26-28。較大的氨基酸，例如纈氨酸、叔亮氨酸和異亮氨骨架，也能以56-75％的產(chǎn)率生成29-31。其他氨基酸類衍生物也以中等以上產(chǎn)率生成相對(duì)應(yīng)的硫酰胺32-40。隨后，作者將這種方法應(yīng)用于包含酰胺基團(tuán)的硫酰胺類藥物的合成41-44（Table 2B）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
作者還利用該反應(yīng)合成幾種具有生物活性化合物來(lái)證明該反應(yīng)的合成價(jià)值（Scheme 2A和2B）。羧酸45和蘇氨酸衍生物46的脫羧硫酰化反應(yīng)以71％的收率獲得了硫酰胺47，其經(jīng)后面兩步處理可轉(zhuǎn)化為噻唑啉49（Scheme 2A）。此外，使用這種硫酰化反應(yīng)也可以完成具有抗癌特性的含硫酰胺基的賴氨酸化合物的合成52-54（Scheme 2B）。最后，作者證明與傳統(tǒng)的O-S交換反應(yīng)相比，這一脫羧硫酰化的合成優(yōu)勢(shì)（Scheme 2C）。1和55發(fā)生的脫羧硫酰化反應(yīng)以64％的產(chǎn)率生成硫酰胺57，而使用Lawesson試劑進(jìn)行O-S交換反應(yīng)則產(chǎn)生了57-59（單或二硫酰胺）的混合物。這些結(jié)果強(qiáng)烈表明該脫羧硫?；呗允且粋€(gè)具有良好選擇性的將硫酰胺結(jié)構(gòu)引入含有幾個(gè)酰胺鍵分子中的“強(qiáng)大工具”。
小結(jié)：作者完實(shí)現(xiàn)該硫?；年P(guān)鍵是在溫和條件下通過(guò)硫醇有效活化了單質(zhì)硫。該反應(yīng)可耐受各種官能團(tuán)，包括未保護(hù)的醇、酚、不飽和鍵以及羧酸。通過(guò)該方法可以將硫酰胺基團(tuán)選擇性引入生物活性化合物（包括肽和蛋白質(zhì)）中，這將促進(jìn)結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系和藥物發(fā)現(xiàn)方面的研究。
