硫酰胺是常見的有機合成中間體。此外，硫酰胺被認為是酰胺的生物等排體，其對酶水解的抵抗力增強，許多文章已經(jīng)描述了用硫酰胺基團取代酰胺后藥物的生物活性得到改善。盡管已經(jīng)開發(fā)了多種合成硫酰胺的方法，但是仍然沒有一個既具有良好的官能團相容性又具有位點選擇性的可靠方法。寡酰胺的O-S交換反應(yīng)通常使用Lawesson試劑或P2S5完成，但是這類反應(yīng)條件往往會得到寡硫酰胺與未反應(yīng)酰胺的混合物（Scheme 1A）。Willgerodt-Kindler反應(yīng)僅需要羰基化合物、胺和元素硫，但大多數(shù)這類反應(yīng)僅在相對苛刻的條件下進行，并且底物范圍會受到限制（Scheme 1B）。
因此，在溫和的反應(yīng)條件高效地合成硫酰胺對于有機化學(xué)家們來說是一項重大的挑戰(zhàn)。近日，日本京都大學(xué)Yoshiji Takemoto課題組開發(fā)出一種使用α-酮酸和硫單質(zhì)對胺進行硫?；暮铣煞椒ǎ摲磻?yīng)溫和且具有良好的化學(xué)選擇性。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c03256）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
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受到先前關(guān)于α-酮酸、胺和叔丁基過氧化氫（TBHP）通過TBHP向亞胺中間體A親核加成進而實現(xiàn)酰胺脫羧合成的啟發(fā)，作者設(shè)想使用R-Sn-S-H型親核硫化氧化劑代替TBHP可能會獲得硫酰胺（Scheme 1C）。元素硫通常在環(huán)境條件下是穩(wěn)定的，其活化往往需要苛刻的條件（高溫下加入酸、堿或自由基引發(fā)劑）。為了有效地合成硫酰胺，作者在溫和條件下使用強或弱親核試劑，例如硫醇或膦活化了元素硫。此外，硫族元素之間的弱相互作用有望促進硫醇對元素硫的親核活化。
最初，作者以α-酮酸1、苯乙胺2和單質(zhì)硫（S8）為底物，并以四氫呋喃作為溶劑，對反應(yīng)條件進行了探索（Table1）。作者篩選了親核添加劑，發(fā)現(xiàn)吡啶、DMAP和PCy3在室溫下并不能提高硫酰胺產(chǎn)物3的收率，而硫醇（半胱氨酸、硫酚和1-十二烷硫醇（nC12H25SH））的添加顯著改善了反應(yīng)?？紤]到價格和氣味，作者選擇nC12H25SH作為最佳添加劑。實現(xiàn)表明，過量的nC12H25SH可能會導(dǎo)致S8碎片化，從而產(chǎn)生無反應(yīng)活性的物種。作者篩選了溶劑，發(fā)現(xiàn)在DMF中可以高產(chǎn)率獲得3，而底物在極性較小的溶劑甲苯和二氯甲烷中只能以較低的產(chǎn)率生成3。這應(yīng)該是溶劑對單質(zhì)硫的溶解度差異所導(dǎo)致的。作者還嘗試了其他硫源，發(fā)現(xiàn)二烷基四硫化物4對硫?；磻?yīng)無效，但使用二芳基四硫化物5時產(chǎn)率為74％。這些結(jié)果表明，硫醇活化多硫化物的S-S鍵并攻擊四硫化物的α-硫以提供具有反應(yīng)活性的RSSSH物種。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在最佳的反應(yīng)條件下，作者研究了α-酮酸和胺類硫?；磻?yīng)的底物范圍（Table 2）。具有直鏈或支鏈烷基取代的α-酮酸可以較高的產(chǎn)率生成目標(biāo)產(chǎn)物硫酰胺6和7（Table 2A）。相反，衍生自苯甲酸的α-酮酸即使在加熱時也只能以中等產(chǎn)率生成硫酰胺8和9。當(dāng)草酰乙酸用作酰基源時，苯乙胺通過脫羧以70％的產(chǎn)率獲得硫代乙?；?strong>10。該方法也適用于帶有未保護羥基的底物，并以較高產(chǎn)率得到11。
作者還探索了胺類底物的范圍。對于環(huán)己胺及其他仲環(huán)胺，反應(yīng)以78-100％的產(chǎn)率提供硫酰胺12-14。此外，當(dāng)伯胺帶有一個叔胺、碘、氟或氯時可以高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為硫酰胺15-18。盡管苯胺衍生物顯示出較低的親核活性，但對甲苯胺也以47％的產(chǎn)率生成了硫代苯胺19。作者還在優(yōu)化的反應(yīng)條件下測試了帶有炔烴和烯烴基團的胺，其以47-81％的產(chǎn)率生成20-24。同時，20-24還含有未保護的羥基和羧基，后續(xù)可以通過偶聯(lián)或取代反進行官能化。最后，抗抑郁藥阿莫沙平以84％的收率生成了硫?；苌?strong>25，這為通過硫?；铣汕八幪峁┝诵路椒?。
作者將各種氨基酸衍生物作為親核試劑。即使在反應(yīng)中這些氨基酸衍生物被原位中和為鹽酸鹽，在優(yōu)化的條件下，苯丙氨酸、亮氨酸和丙氨酸的酯也能被硫?；?，以66-77％的產(chǎn)率生成26-28。較大的氨基酸，例如纈氨酸、叔亮氨酸和異亮氨骨架，也能以56-75％的產(chǎn)率生成29-31。其他氨基酸類衍生物也以中等以上產(chǎn)率生成相對應(yīng)的硫酰胺32-40。隨后，作者將這種方法應(yīng)用于包含酰胺基團的硫酰胺類藥物的合成41-44（Table 2B）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者還利用該反應(yīng)合成幾種具有生物活性化合物來證明該反應(yīng)的合成價值（Scheme 2A和2B）。羧酸45和蘇氨酸衍生物46的脫羧硫?；磻?yīng)以71％的收率獲得了硫酰胺47，其經(jīng)后面兩步處理可轉(zhuǎn)化為噻唑啉49（Scheme 2A）。此外，使用這種硫?；磻?yīng)也可以完成具有抗癌特性的含硫酰胺基的賴氨酸化合物的合成52-54（Scheme 2B）。最后，作者證明與傳統(tǒng)的O-S交換反應(yīng)相比，這一脫羧硫?；暮铣蓛?yōu)勢（Scheme 2C）。1和55發(fā)生的脫羧硫?；磻?yīng)以64％的產(chǎn)率生成硫酰胺57，而使用Lawesson試劑進行O-S交換反應(yīng)則產(chǎn)生了57-59（單或二硫酰胺）的混合物。這些結(jié)果強烈表明該脫羧硫?；呗允且粋€具有良好選擇性的將硫酰胺結(jié)構(gòu)引入含有幾個酰胺鍵分子中的“強大工具”。
小結(jié)：作者完實現(xiàn)該硫酰化的關(guān)鍵是在溫和條件下通過硫醇有效活化了單質(zhì)硫。該反應(yīng)可耐受各種官能團，包括未保護的醇、酚、不飽和鍵以及羧酸。通過該方法可以將硫酰胺基團選擇性引入生物活性化合物（包括肽和蛋白質(zhì)）中，這將促進結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系和藥物發(fā)現(xiàn)方面的研究。
