硼酸是有機(jī)合成中一種比較重要的試劑。硼酸與芳基鹵代物在零價(jià)鈀催化下，同過(guò)耦合反應(yīng)生成二苯基類化合物。同樣Suzuki coupling reaction在不對(duì)成合成二苯基類化合物及其衍生物時(shí)也是非常好的方法，當(dāng)使用有機(jī)鋰試劑，有機(jī)鎂試劑以及其它有機(jī)金屬試劑進(jìn)行Suzuki coupling reaction時(shí)，反應(yīng)化合物的官能團(tuán)，穩(wěn)定性以及毒性等性質(zhì)方面都居有廣泛的選擇性。
近期在許多重要的藥物研發(fā)過(guò)程中(蛋白質(zhì)抑制)，硼酸的使用已經(jīng)的到很大的發(fā)展，因而硼酸在高通量新穎化合物的合成過(guò)程中的應(yīng)用得到加強(qiáng)。另外，硼酸作為金屬催化耦合反應(yīng)中的固態(tài)連接體在固相合成中的應(yīng)用研究也取得不錯(cuò)的成績(jī)。在Suzuki coupling reaction中，使用雜環(huán)鹵代物和苯硼酸進(jìn)行反應(yīng)的報(bào)道已經(jīng)非常之多, 而且采用有機(jī)鎂試劑，鋅試劑，錫試劑等方法也常有報(bào)道。與之相比，采用雜環(huán)硼酸與芳基鹵代物的反應(yīng)卻報(bào)到的很少。因此，雜環(huán)硼酸的制備與應(yīng)用依然是一個(gè)有機(jī)合成中的熱點(diǎn)。
含氮雜環(huán)化合物有很多，通常有吡啶，吡咯，吲哚，咪唑，喹啉以及嘧啶這些類化合物。
1.吡啶硼酸類
1.1 2-吡啶硼酸：
2-吡啶硼酸的合成現(xiàn)在依然存在一些難點(diǎn)。如(Scheme 1),我們雖然可以成功的分離得到鋰硼鹽1，但是一旦該鋰鹽遇到質(zhì)子性溶劑的時(shí)候。它將很快地分解成為吡啶和硼酸。
與不穩(wěn)定的化合物1相比，化合物2以及加熱其所生成的化合物3都是穩(wěn)定的化合物?；衔?strong>3以及其的二聚物穩(wěn)定性可以通過(guò)B-N鍵的鍵長(zhǎng)以及硼分子的四面體結(jié)構(gòu)來(lái)解釋。從反應(yīng)的機(jī)理上來(lái)說(shuō)，同樣的硼酸二乙酯也可視為硼酸在Suzuki coupling reaction中得到應(yīng)用，因此對(duì)于2-吡啶硼酸來(lái)說(shuō)，采用2-吡啶硼酸酯是比較可行的辦法。
1.2 3-吡啶硼酸和4-吡啶硼酸
3-吡啶硼酸和4-吡啶硼酸的合成早在1965年就有所報(bào)道，但是當(dāng)時(shí)的報(bào)道只關(guān)注于這兩個(gè)硼酸的物理和化學(xué)性質(zhì)。然而最近幾年，很多的相關(guān)報(bào)道更多的關(guān)注于這兩個(gè)化合物的熱力學(xué)和光化學(xué)性質(zhì)，以及在這些方面的應(yīng)用。
在前期的一些報(bào)道中，通常采用3-溴吡啶的格氏試劑與硼酸甲酯或硼酸丁酯反應(yīng)，但是這種反應(yīng)的收率只有28%。同樣采用4-溴吡啶的鋰化試劑與硼酸甲酯或硼酸丁酯反應(yīng)的收率也只有20%。(Scheme 2)這種低收率的原因主要是由于吡啶硼酸的分離純化難度和在PH=7條件下吡啶硼酸的酸堿性性質(zhì)。當(dāng)PH=4 時(shí)，4-吡啶硼酸的形式通常是兩性的吡啶硼酸酯6。
由于3-吡啶硼酸和4-吡啶硼酸具有一定的親水性，將硼酸從水相中分離出來(lái)時(shí)非常困難的，因此選擇更好的分離方法是提高收率的重要方面。另外Halazy將化合物7游離后與BuLi和硼酸三異丙酯反應(yīng)合成化合物5，其收率可以達(dá)到65%。(Scheme 3)由于3-溴吡啶不穩(wěn)定，在優(yōu)化這個(gè)反應(yīng)時(shí)，可以采用4-碘吡啶進(jìn)行反應(yīng)。將4-氨基吡啶轉(zhuǎn)化為4-碘吡啶，然后再與頻哪醇反應(yīng)生成頻哪醇硼酸酯9。收率可以達(dá)到74%而且化合物9在空氣中很穩(wěn)定。這種硼酸酯分離時(shí)還可以有效地避免水。
溴代吡啶在Suzuki coupling reaction時(shí)，通常由于在四氫呋喃體系中鋰-鹵元素的交換而出現(xiàn)一些共性問(wèn)題。在酸性條件下，溴代吡啶通常會(huì)發(fā)生質(zhì)子化競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)而產(chǎn)生副產(chǎn)物。為了避免這種反應(yīng)的進(jìn)行，就必須將反應(yīng)時(shí)的溫度控制在-100℃左右。如果我們選用甲苯作為溶劑，那么當(dāng)3-吡啶鋰鹽和硼酸三異丙酯反應(yīng)生成化合物4的時(shí)候，收率可以達(dá)到98~99%。但是當(dāng)采用3-吡啶鎂試劑時(shí)，其反應(yīng)的效果非常不理想。
2.吡咯硼酸
對(duì)于吡咯硼酸的合成制備以及應(yīng)用，都是近年來(lái)才有所報(bào)道的。由于吡咯結(jié)構(gòu)中的氮原子的存在，在進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)候，通常需要使用保護(hù)基保護(hù)吡咯的氮原子之后，在進(jìn)行反應(yīng)。常用的保護(hù)基有:叔丁氧基羰基(Boc)，三異丙基硅基(TIPS)以及苯磺?；?/p>
2.1吡咯-2-硼酸
最近的一些報(bào)道中，N-Boc-吡咯-2-硼酸通常都采用N-吡咯來(lái)合成。N-Boc-吡咯 首先與丁基鋰在-78℃度下反應(yīng)，通常也加入2,2,6,6-四甲基哌啶。然后再與硼酸三甲酯反應(yīng)得到N-Boc-吡咯-2-硼酸，收率大致只有40%，主要的副產(chǎn)物為化合物12。(Scheme4)
2.2吡咯-3-硼酸
目前為止，吡咯-3-硼酸的合成報(bào)道非常之少，只有Muchowski曾報(bào)道合成1-三異丙基硅基吡咯-3-硼酸的合成。TIPS保護(hù)的吡咯13選擇性的通過(guò)NIS對(duì)C-3位進(jìn)行碘化反應(yīng)，然后再叔丁基鋰和硼酸三甲反應(yīng)得到1-三異丙基硅基吡咯-3-硼酸，但是收率只有43%。(Scheme 5)
3.吲哚硼酸
吲哚結(jié)構(gòu)大量的存在于天然有機(jī)化和物中，而且吲哚結(jié)構(gòu)還應(yīng)用于糖鍵的連接。在1990年，吲哚硼酸被報(bào)道合成后，吲哚硼酸還用于全新化合物中的吲哚分子的引入。吲哚分子中的氮原子與吡咯中的氮原子一樣，在反應(yīng)時(shí)，需要將其保護(hù)以避免副反應(yīng)的發(fā)生。通常吲哚氮原子的保護(hù)基有：N-對(duì)甲苯磺酸酯，N-Boc，N-Me，N-OMe，N-SO2Ph，N-TBS 以及N-K 鹽。
3.1吲哚-2-硼酸
1998年，Johnson報(bào)道了吲哚-2-硼酸的合成(Scheme 6)。將N-(Boc吲哚用1-鋰-2,2,6,6-四甲基吡啶質(zhì)子化后，與硼酸三異丙酯反應(yīng)，在酸性條件下后處理可以的到吲哚硼酸17，總收率可以達(dá)到65%。但是將吲哚-2-硼酸17與多種芳基鹵化物進(jìn)行Suzuki反應(yīng)時(shí)，收率通常都比較低。其主要原因是受到N-Boc基團(tuán)與吡啶環(huán)C-7位碳原子之間氫鍵的空間位阻作用，在進(jìn)行Suzuki Coupling reaction 時(shí)，2,2’-二聚物18會(huì)生成。
3.2吲哚-3-硼酸
當(dāng)利用鋰金屬-鹵素交換反應(yīng)來(lái)合成吲哚-3-硼酸時(shí)，應(yīng)保持反應(yīng)溫度低于-100℃。有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)此類反應(yīng)溫度高于-100℃時(shí)，生成的1-苯磺酰基吲哚-3-鋰化物會(huì)完全重排生成更為穩(wěn)定地吲哚-2-鋰化物。(Scheme 7)
在研究配體2-二苯基磷-1-（1’-異喹啉基）萘(QUINAP)的合成和拆分，以及應(yīng)用該配體于催化不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)中，就涉及到該硼酸的應(yīng)用。(Scheme 8)。
此配體的合成是利用硼酸24(3-（1-苯磺?；┻胚崤鹚?與1-氫異喹啉通過(guò)Suzukicoupling reaction得到化合物25，然后化合物25利用Schlosser堿處理磷化后，通過(guò)脫保護(hù)和N-甲基化反應(yīng)得到化合物26。盡管制備硼酸24時(shí)的收率只有41%，但是接下來(lái)的偶聯(lián)反應(yīng)明顯生成了化合物25。
為了防止異構(gòu)化反應(yīng)聲成吲哚2-鋰化物，在進(jìn)行鋰金屬-鹵素交換反應(yīng)時(shí)，控制反應(yīng)溫度在-100℃下是相當(dāng)重要的。但是當(dāng)吲哚-N-保護(hù)基發(fā)生變化時(shí)，其對(duì)反應(yīng)的溫度敏感性大為改變。當(dāng)在和成抗病毒抗腫瘤化合物30時(shí)，發(fā)現(xiàn)利用N-叔丁基二甲基硅基(TBS)保護(hù)的吲哚化合物27在-78℃進(jìn)行鋰金屬-鹵素交換反應(yīng)時(shí)，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)C-2異構(gòu)體的出現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道，從化合物27制備化合物28后，產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可投到下一步偶聯(lián)反應(yīng)中，化合物28與5-溴-2-苯基硫基-1-[2-（三甲基硅基）-乙氧基]甲基-1H-咪唑通過(guò)Suzuki Coupling 可以得到化合物29，收率高達(dá)79%。(Scheme 9)。
顯然選擇合適的吲哚N-保護(hù)基，對(duì)上面這些反應(yīng)的結(jié)果是非常重要的。硅基保護(hù)基在進(jìn)行鋰金屬-鹵素交換反應(yīng)時(shí)，可以選擇更加溫和的條件，而且反應(yīng)的收率也大幅度提高。同樣選擇其他的硼化方法也可以改善3-吲哚硼酸的合成。如(Scheme 10)
3.3 5/6/7-吲哚硼酸
采用N-鉀鹽來(lái)保護(hù)吲哚氮原子也是一種很好的方法。Maetin采用5-溴吲哚-N-鉀鹽36，在進(jìn)行鋰金屬-鹵素交換反應(yīng)時(shí)，沒(méi)有發(fā)生吲哚環(huán)C-2位鋰化反應(yīng)產(chǎn)物?；衔?strong>36通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的硼酸制備方法就得到了吲哚-5-硼酸。(Scheme 11)
在合成多肽化合物Chloropeptin I, II 和Kistamycin時(shí)，Roussi和他的研究小組才用了這種類似的方法，成功地由5/6/7-溴吲哚制備得到了相應(yīng)的硼酸。
4.咪唑硼酸
盡管含有咪唑片斷的天然產(chǎn)物多種多樣，但是它在Suzuki cross-coupling 中作為親核偶聯(lián)試劑的應(yīng)用實(shí)例只有一個(gè)。
Ohta在合成topsentin 30中研究了兩種鈀催化的把吲哚基團(tuán)加到咪唑5位上的方法。第一種是咪唑的鹵化物與吲哚硼酸28縮合(Scheme9)，第二種方法涉及到吲哚鹵化物27和咪唑硼酸40的縮合(Scheme12)。咪唑硼酸40是由1，2位保護(hù)的咪唑首先做成鋰試劑39，然后與三甲基硼酸鹽反應(yīng)后水解制得。文中咪唑硼酸40粗品直接用于下一步的偶聯(lián)反應(yīng)，沒(méi)有提供產(chǎn)率，但是看起來(lái)這樣的產(chǎn)率是可以接受的。但是接下去與27的Suzuki coupling不太成功，與70的報(bào)道產(chǎn)率只有不到7%。作者只是提到如此低的產(chǎn)率可能是由于27的不穩(wěn)定性而不是偶聯(lián)反應(yīng)本身效率不高，對(duì)此沒(méi)有更深入的探討。
5.喹啉硼酸
8-喹啉硼酸42早在1959年就被合成了，研究了其作為某些堿催化反應(yīng)中選擇性的催化劑。作者成功合成了此化合物，但在嘗試合成它的異構(gòu)體的時(shí)候卻失敗了。作者認(rèn)為在8-喹啉硼酸42中，丁基鋰與環(huán)上氮原子的配位作用可以促進(jìn)金屬與鹵原子的交換。最近Queguiner從2-氯喹啉43成功合成2-氯喹啉-3-硼酸44，氯原子可作為鄰位定位基團(tuán)。(Scheme13)
6.嘧啶硼酸
研究表明有機(jī)硼試劑可以作為潛在的抗癌試劑，這促使Liao等在1964年合成了嘧啶硼酸47a，47b 和48(Scheme 14)。嘧啶醚45a，b通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的合成路徑，即先用Langley的方法鋰化，隨后與三甲基硼鹽或三丁基硼鹽反應(yīng)制得。因?yàn)?7b不穩(wěn)定，所以通過(guò)催化加氫把它轉(zhuǎn)化為48。
在把自己的工作與新型抗菌化合物相結(jié)合過(guò)程中，Gronowitz研究并合成了可以轉(zhuǎn)化為核苷的一系列雜環(huán)化合物。在最初的鈀催化的鹵代脲嘧啶與合適的硼酸化合物偶聯(lián)反應(yīng)嘗試中，他們卻失敗了。另一方面，嘧啶硼酸與電子云密度較低的雜環(huán)鹵代物偶聯(lián)卻取得了不錯(cuò)的產(chǎn)率(Scheme 15)。
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