硼酸是有機合成中一種比較重要的試劑。硼酸與芳基鹵代物在零價鈀催化下，同過耦合反應(yīng)生成二苯基類化合物。同樣Suzuki coupling reaction在不對成合成二苯基類化合物及其衍生物時也是非常好的方法，當(dāng)使用有機鋰試劑，有機鎂試劑以及其它有機金屬試劑進行Suzuki coupling reaction時，反應(yīng)化合物的官能團，穩(wěn)定性以及毒性等性質(zhì)方面都居有廣泛的選擇性。
近期在許多重要的藥物研發(fā)過程中(蛋白質(zhì)抑制)，硼酸的使用已經(jīng)的到很大的發(fā)展，因而硼酸在高通量新穎化合物的合成過程中的應(yīng)用得到加強。另外，硼酸作為金屬催化耦合反應(yīng)中的固態(tài)連接體在固相合成中的應(yīng)用研究也取得不錯的成績。在Suzuki coupling reaction中，使用雜環(huán)鹵代物和苯硼酸進行反應(yīng)的報道已經(jīng)非常之多, 而且采用有機鎂試劑，鋅試劑，錫試劑等方法也常有報道。與之相比，采用雜環(huán)硼酸與芳基鹵代物的反應(yīng)卻報到的很少。因此，雜環(huán)硼酸的制備與應(yīng)用依然是一個有機合成中的熱點。
含氮雜環(huán)化合物有很多，通常有吡啶，吡咯，吲哚，咪唑，喹啉以及嘧啶這些類化合物。
1.吡啶硼酸類
1.1 2-吡啶硼酸：
2-吡啶硼酸的合成現(xiàn)在依然存在一些難點。如(Scheme 1),我們雖然可以成功的分離得到鋰硼鹽1，但是一旦該鋰鹽遇到質(zhì)子性溶劑的時候。它將很快地分解成為吡啶和硼酸。
與不穩(wěn)定的化合物1相比，化合物2以及加熱其所生成的化合物3都是穩(wěn)定的化合物?；衔?strong>3以及其的二聚物穩(wěn)定性可以通過B-N鍵的鍵長以及硼分子的四面體結(jié)構(gòu)來解釋。從反應(yīng)的機理上來說，同樣的硼酸二乙酯也可視為硼酸在Suzuki coupling reaction中得到應(yīng)用，因此對于2-吡啶硼酸來說，采用2-吡啶硼酸酯是比較可行的辦法。
1.2 3-吡啶硼酸和4-吡啶硼酸
3-吡啶硼酸和4-吡啶硼酸的合成早在1965年就有所報道，但是當(dāng)時的報道只關(guān)注于這兩個硼酸的物理和化學(xué)性質(zhì)。然而最近幾年，很多的相關(guān)報道更多的關(guān)注于這兩個化合物的熱力學(xué)和光化學(xué)性質(zhì)，以及在這些方面的應(yīng)用。
在前期的一些報道中，通常采用3-溴吡啶的格氏試劑與硼酸甲酯或硼酸丁酯反應(yīng)，但是這種反應(yīng)的收率只有28%。同樣采用4-溴吡啶的鋰化試劑與硼酸甲酯或硼酸丁酯反應(yīng)的收率也只有20%。(Scheme 2)這種低收率的原因主要是由于吡啶硼酸的分離純化難度和在PH=7條件下吡啶硼酸的酸堿性性質(zhì)。當(dāng)PH=4 時，4-吡啶硼酸的形式通常是兩性的吡啶硼酸酯6。
由于3-吡啶硼酸和4-吡啶硼酸具有一定的親水性，將硼酸從水相中分離出來時非常困難的，因此選擇更好的分離方法是提高收率的重要方面。另外Halazy將化合物7游離后與BuLi和硼酸三異丙酯反應(yīng)合成化合物5，其收率可以達到65%。(Scheme 3)由于3-溴吡啶不穩(wěn)定，在優(yōu)化這個反應(yīng)時，可以采用4-碘吡啶進行反應(yīng)。將4-氨基吡啶轉(zhuǎn)化為4-碘吡啶，然后再與頻哪醇反應(yīng)生成頻哪醇硼酸酯9。收率可以達到74%而且化合物9在空氣中很穩(wěn)定。這種硼酸酯分離時還可以有效地避免水。
溴代吡啶在Suzuki coupling reaction時，通常由于在四氫呋喃體系中鋰-鹵元素的交換而出現(xiàn)一些共性問題。在酸性條件下，溴代吡啶通常會發(fā)生質(zhì)子化競爭反應(yīng)而產(chǎn)生副產(chǎn)物。為了避免這種反應(yīng)的進行，就必須將反應(yīng)時的溫度控制在-100℃左右。如果我們選用甲苯作為溶劑，那么當(dāng)3-吡啶鋰鹽和硼酸三異丙酯反應(yīng)生成化合物4的時候，收率可以達到98~99%。但是當(dāng)采用3-吡啶鎂試劑時，其反應(yīng)的效果非常不理想。
2.吡咯硼酸
對于吡咯硼酸的合成制備以及應(yīng)用，都是近年來才有所報道的。由于吡咯結(jié)構(gòu)中的氮原子的存在，在進行反應(yīng)的時候，通常需要使用保護基保護吡咯的氮原子之后，在進行反應(yīng)。常用的保護基有:叔丁氧基羰基(Boc)，三異丙基硅基(TIPS)以及苯磺?；?。
2.1吡咯-2-硼酸
最近的一些報道中，N-Boc-吡咯-2-硼酸通常都采用N-吡咯來合成。N-Boc-吡咯 首先與丁基鋰在-78℃度下反應(yīng)，通常也加入2,2,6,6-四甲基哌啶。然后再與硼酸三甲酯反應(yīng)得到N-Boc-吡咯-2-硼酸，收率大致只有40%，主要的副產(chǎn)物為化合物12。(Scheme4)
2.2吡咯-3-硼酸
目前為止，吡咯-3-硼酸的合成報道非常之少，只有Muchowski曾報道合成1-三異丙基硅基吡咯-3-硼酸的合成。TIPS保護的吡咯13選擇性的通過NIS對C-3位進行碘化反應(yīng)，然后再叔丁基鋰和硼酸三甲反應(yīng)得到1-三異丙基硅基吡咯-3-硼酸，但是收率只有43%。(Scheme 5)
3.吲哚硼酸
吲哚結(jié)構(gòu)大量的存在于天然有機化和物中，而且吲哚結(jié)構(gòu)還應(yīng)用于糖鍵的連接。在1990年，吲哚硼酸被報道合成后，吲哚硼酸還用于全新化合物中的吲哚分子的引入。吲哚分子中的氮原子與吡咯中的氮原子一樣，在反應(yīng)時，需要將其保護以避免副反應(yīng)的發(fā)生。通常吲哚氮原子的保護基有：N-對甲苯磺酸酯，N-Boc，N-Me，N-OMe，N-SO2Ph，N-TBS 以及N-K 鹽。
3.1吲哚-2-硼酸
1998年，Johnson報道了吲哚-2-硼酸的合成(Scheme 6)。將N-(Boc吲哚用1-鋰-2,2,6,6-四甲基吡啶質(zhì)子化后，與硼酸三異丙酯反應(yīng)，在酸性條件下后處理可以的到吲哚硼酸17，總收率可以達到65%。但是將吲哚-2-硼酸17與多種芳基鹵化物進行Suzuki反應(yīng)時，收率通常都比較低。其主要原因是受到N-Boc基團與吡啶環(huán)C-7位碳原子之間氫鍵的空間位阻作用，在進行Suzuki Coupling reaction 時，2,2’-二聚物18會生成。
3.2吲哚-3-硼酸
當(dāng)利用鋰金屬-鹵素交換反應(yīng)來合成吲哚-3-硼酸時，應(yīng)保持反應(yīng)溫度低于-100℃。有文獻報道，當(dāng)此類反應(yīng)溫度高于-100℃時，生成的1-苯磺酰基吲哚-3-鋰化物會完全重排生成更為穩(wěn)定地吲哚-2-鋰化物。(Scheme 7)
在研究配體2-二苯基磷-1-（1’-異喹啉基）萘(QUINAP)的合成和拆分，以及應(yīng)用該配體于催化不對稱烯丙基化反應(yīng)中，就涉及到該硼酸的應(yīng)用。(Scheme 8)。
此配體的合成是利用硼酸24(3-（1-苯磺?；┻胚崤鹚?與1-氫異喹啉通過Suzukicoupling reaction得到化合物25，然后化合物25利用Schlosser堿處理磷化后，通過脫保護和N-甲基化反應(yīng)得到化合物26。盡管制備硼酸24時的收率只有41%，但是接下來的偶聯(lián)反應(yīng)明顯生成了化合物25。
為了防止異構(gòu)化反應(yīng)聲成吲哚2-鋰化物，在進行鋰金屬-鹵素交換反應(yīng)時，控制反應(yīng)溫度在-100℃下是相當(dāng)重要的。但是當(dāng)吲哚-N-保護基發(fā)生變化時，其對反應(yīng)的溫度敏感性大為改變。當(dāng)在和成抗病毒抗腫瘤化合物30時，發(fā)現(xiàn)利用N-叔丁基二甲基硅基(TBS)保護的吲哚化合物27在-78℃進行鋰金屬-鹵素交換反應(yīng)時，并沒有發(fā)現(xiàn)C-2異構(gòu)體的出現(xiàn)。文獻報道，從化合物27制備化合物28后，產(chǎn)物無需進一步純化即可投到下一步偶聯(lián)反應(yīng)中，化合物28與5-溴-2-苯基硫基-1-[2-（三甲基硅基）-乙氧基]甲基-1H-咪唑通過Suzuki Coupling 可以得到化合物29，收率高達79%。(Scheme 9)。
顯然選擇合適的吲哚N-保護基，對上面這些反應(yīng)的結(jié)果是非常重要的。硅基保護基在進行鋰金屬-鹵素交換反應(yīng)時，可以選擇更加溫和的條件，而且反應(yīng)的收率也大幅度提高。同樣選擇其他的硼化方法也可以改善3-吲哚硼酸的合成。如(Scheme 10)
3.3 5/6/7-吲哚硼酸
采用N-鉀鹽來保護吲哚氮原子也是一種很好的方法。Maetin采用5-溴吲哚-N-鉀鹽36，在進行鋰金屬-鹵素交換反應(yīng)時，沒有發(fā)生吲哚環(huán)C-2位鋰化反應(yīng)產(chǎn)物?；衔?strong>36通過標(biāo)準(zhǔn)的硼酸制備方法就得到了吲哚-5-硼酸。(Scheme 11)
在合成多肽化合物Chloropeptin I, II 和Kistamycin時，Roussi和他的研究小組才用了這種類似的方法，成功地由5/6/7-溴吲哚制備得到了相應(yīng)的硼酸。
4.咪唑硼酸
盡管含有咪唑片斷的天然產(chǎn)物多種多樣，但是它在Suzuki cross-coupling 中作為親核偶聯(lián)試劑的應(yīng)用實例只有一個。
Ohta在合成topsentin 30中研究了兩種鈀催化的把吲哚基團加到咪唑5位上的方法。第一種是咪唑的鹵化物與吲哚硼酸28縮合(Scheme9)，第二種方法涉及到吲哚鹵化物27和咪唑硼酸40的縮合(Scheme12)。咪唑硼酸40是由1，2位保護的咪唑首先做成鋰試劑39，然后與三甲基硼酸鹽反應(yīng)后水解制得。文中咪唑硼酸40粗品直接用于下一步的偶聯(lián)反應(yīng)，沒有提供產(chǎn)率，但是看起來這樣的產(chǎn)率是可以接受的。但是接下去與27的Suzuki coupling不太成功，與70的報道產(chǎn)率只有不到7%。作者只是提到如此低的產(chǎn)率可能是由于27的不穩(wěn)定性而不是偶聯(lián)反應(yīng)本身效率不高，對此沒有更深入的探討。
5.喹啉硼酸
8-喹啉硼酸42早在1959年就被合成了，研究了其作為某些堿催化反應(yīng)中選擇性的催化劑。作者成功合成了此化合物，但在嘗試合成它的異構(gòu)體的時候卻失敗了。作者認(rèn)為在8-喹啉硼酸42中，丁基鋰與環(huán)上氮原子的配位作用可以促進金屬與鹵原子的交換。最近Queguiner從2-氯喹啉43成功合成2-氯喹啉-3-硼酸44，氯原子可作為鄰位定位基團。(Scheme13)
6.嘧啶硼酸
研究表明有機硼試劑可以作為潛在的抗癌試劑，這促使Liao等在1964年合成了嘧啶硼酸47a，47b 和48(Scheme 14)。嘧啶醚45a，b通過標(biāo)準(zhǔn)的合成路徑，即先用Langley的方法鋰化，隨后與三甲基硼鹽或三丁基硼鹽反應(yīng)制得。因為47b不穩(wěn)定，所以通過催化加氫把它轉(zhuǎn)化為48。
在把自己的工作與新型抗菌化合物相結(jié)合過程中，Gronowitz研究并合成了可以轉(zhuǎn)化為核苷的一系列雜環(huán)化合物。在最初的鈀催化的鹵代脲嘧啶與合適的硼酸化合物偶聯(lián)反應(yīng)嘗試中，他們卻失敗了。另一方面，嘧啶硼酸與電子云密度較低的雜環(huán)鹵代物偶聯(lián)卻取得了不錯的產(chǎn)率(Scheme 15)。
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