近日，孫仲銘課題組在Organic Letters上在線發(fā)表了關(guān)于催化劑控制的區(qū)域選擇性合成苯并二氮雜卓并三氮唑-7-酮和苯并芐二唑并三氮唑-8酮類化合物的最新研究工作（DOI:10.1021/acs.orglett.9b04162）。
中型環(huán)系統(tǒng)廣泛存在于天然產(chǎn)物和治療藥物分子中，尤其是1,4-苯并二氮雜卓和1,4-苯并二氮雜卓-5-酮等含氮雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物活性，例如抗腫瘤、抗焦慮、抗血清素和治療失眠等作用。盡管這些七元、八元含氮雜環(huán)具有有意思的骨架結(jié)構(gòu)和較好的生物活性，但是相關(guān)的合成方法仍然具有一定局限性，主要是由于熱力學(xué)因素、跨環(huán)相互作用、關(guān)環(huán)阻礙等造成的。
傳統(tǒng)的合成此類化合物的方法有很多，例如關(guān)環(huán)置換作用、環(huán)擴(kuò)張策略、自由基環(huán)化作用、分子內(nèi)環(huán)化或者親電環(huán)化等。而這其中，通過利用炔烴的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)制備該類化合物的研究較少。Zhang課題組報道了Au催化苯乙酰胺類經(jīng)7-endo-dig環(huán)化生成該類化合物的相關(guān)合成方法；Swamy課題組報道了Ru催化的分子內(nèi)酰胺-炔環(huán)化反應(yīng)制備異喹啉酮類化合物的合成方法；Yang課題組報道了PIFA介導(dǎo)1-炔基苯甲酰胺的分子內(nèi)環(huán)化和氧化羥基化反應(yīng)合成3-羥基-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成方法。除此之外，Mancuso課題組報道了銅催化的2-炔基苯甲酰胺的環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)；Brahmchari課題組報道了碘氨基環(huán)化反應(yīng)制備異吲哚啉酮的反應(yīng)。盡管該種類型的合成方法已經(jīng)有所研究，但是制備單一構(gòu)型目標(biāo)產(chǎn)物的問題（化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性）仍然沒有被完美解決。因?yàn)轷０坊鶊F(tuán)N和O均具有較強(qiáng)的親核性，因此反應(yīng)往往得到各種類型產(chǎn)物的混合物。作者課題組在前期研究的基礎(chǔ)上，報道了一種通過控制催化劑的種類，實(shí)現(xiàn)化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性控制的合成方法，該方法操作簡單，可以輕松制備七元、八元含氮雜環(huán)類目標(biāo)化合物。
作者首先選取1a作為反應(yīng)底物，在未篩選出最優(yōu)反應(yīng)條件的情況下分離得到兩個目標(biāo)產(chǎn)物2a和3a，并通過X-單晶衍射進(jìn)一步確定了結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上，作者對反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選，最終確定最優(yōu)反應(yīng)條件為催化劑為10 mol% Pd(PPh3)4, 3 eq K2CO3,在110 ℃ MeCN中反應(yīng)16小時，可以82%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物2a。反應(yīng)溶劑和縛酸劑對反應(yīng)的進(jìn)行具有重要的影響，例如在toluene, DCE, MeOH等中，均未觀測到目標(biāo)產(chǎn)物的生成；同樣在使用有機(jī)強(qiáng)堿三乙胺、無機(jī)強(qiáng)堿KOH或者不加縛酸劑的的情況下，均為觀測的相關(guān)產(chǎn)物的生成。
在得到最優(yōu)反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，作者進(jìn)一步探究了底物的范圍。發(fā)現(xiàn)無論是取代基的種類（烷烴鏈或芳香烴），取代基的大?。臻g位阻），取代基的電性（供電子或吸電子效應(yīng)）對反應(yīng)的進(jìn)行均未有顯著影響。無論是具有大空間位阻的長鏈取代基，還是鹵素、烷烴，或者強(qiáng)吸電子作用的三氟甲基取代基的底物，均可以很好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
作者隨后又優(yōu)化了反應(yīng)生成3a類型產(chǎn)物的反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)在其他條件不變的情況下，將催化劑更換為三氟磺酸銀，即可以81%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。盡管其他銀催化劑也能得到目標(biāo)產(chǎn)物，但是產(chǎn)物多以2a為主要產(chǎn)物。
在此基礎(chǔ)上，作者又進(jìn)一步探究了底物范圍，發(fā)現(xiàn)與之前的反應(yīng)類似，取代基的大小與電性因素對反應(yīng)的進(jìn)行沒有顯著的影響，該反應(yīng)普適性良好。
在前期研究的基礎(chǔ)上，作者推測了生成兩種產(chǎn)物的可能反應(yīng)機(jī)理。如Scheme 2所示，Pd(PPh3)4首先與配體絡(luò)合，生成活化狀態(tài)的Pd(0)L2，并活化底物1的N-H鍵生成中間體A。經(jīng)過堿促進(jìn)的脫質(zhì)子反應(yīng)以及進(jìn)一步的Pd與炔絡(luò)合，生成中間體B。隨后分子內(nèi)區(qū)域選擇性的Pd插入C-C三鍵的反應(yīng)和脫質(zhì)子反應(yīng)生成σ-烯基Pd絡(luò)合物C。隨后C-Pd鍵的質(zhì)子分解生成目標(biāo)產(chǎn)物2。
另外一種Ag催化的生成目標(biāo)產(chǎn)物3的反應(yīng)機(jī)理則如Scheme 3所示，催化劑AgOTf首先定向活化底物1的C-C三鍵并生成Ag-炔絡(luò)合物A。隨后，N原子上的孤對電子進(jìn)攻活化的炔基并經(jīng)過堿促進(jìn)的去質(zhì)子化反應(yīng)生成中間體D。最后，C-Ag的質(zhì)子分解反應(yīng)生成8-endo-dig類型的產(chǎn)物3。
總結(jié)一下，作者課題組開發(fā)了一種催化劑控制區(qū)域選擇性，經(jīng)分子內(nèi)酰胺環(huán)化反應(yīng)制備七元、八元含氮雜環(huán)類化合物的合成方法。該反應(yīng)通過利用Pd催化劑對C-C三鍵的選擇性插入反應(yīng)制備苯并二氮雜卓并三氮唑-7-酮，和利用Ag的8-endo-dig環(huán)化反應(yīng)制備苯并芐二唑并三氮唑-8-酮類化合物。該方法底物適用性好，空間位阻、電子效應(yīng)等對該反應(yīng)影響較小，為合成多元含氮雜環(huán)化合物的制備提供了新的合成方法，同樣為藥物研發(fā)提供了新的骨架結(jié)構(gòu)。
