圖1. 從減肥植物蝴蝶亞仙人掌提取分離到的部分Gordonosides化合物
1）利用糖環(huán)羥基內(nèi)在活性的不同。伯羥基和位阻較小的仲羥基可以用大位阻的保護(hù)基 (如TBDPSCl, TIPSCl, TBSCl, PivCl, TrCl ) 優(yōu)先保護(hù)，而糖環(huán)上位阻較大的仲羥基不受影響。對(duì)于各個(gè)仲羥基的區(qū)別，Jiang小組用大位阻的PivCl作為酰化試劑，在低溫下實(shí)現(xiàn)了某些糖底物的仲羥基的選擇性保護(hù)[3]。如圖2，α型葡萄糖甲苷的2-OH (2a)和α型甘露糖甲苷3-OH (2b)被選擇性保護(hù)。作者認(rèn)為PivCl從糖環(huán)的側(cè)面進(jìn)攻羥基，而不是從糖環(huán)的上面或者下面進(jìn)攻，因此鄰位有平伏羥基的反應(yīng)位點(diǎn)比鄰位是直立羥基的位點(diǎn)具有更大的位阻，鄰位平伏羥基少的羥基被優(yōu)先?；?。對(duì)于α 型的半乳糖甲苷(2c和2d)，2-OH和3-OH鄰位有相同數(shù)目的平伏羥基和直立羥基，具有相似的位阻，沒有選擇性，得到1:1的混合物。對(duì)于β型葡萄糖硫苷(2e)，三個(gè)仲羥基具有相似的位阻，但3-OH被優(yōu)先酰化，可能由于受到異頭位苯硫基的電子效應(yīng)的影響。Schmidt小組發(fā)現(xiàn)可以用RCO-CN作為?；噭淖?/span>1,2-順式羥基的內(nèi)在選擇性，優(yōu)先?；蛔栎^大的直立羥基[4]。
圖2. 利用各羥基內(nèi)在活性差異實(shí)現(xiàn)選擇性保護(hù)
2）錫試劑控制的選擇性保護(hù)。雖然錫試劑毒性較大，但是實(shí)現(xiàn)鄰二羥基選擇性修飾的可靠方法，被廣泛地應(yīng)用在寡糖的合成中[5]。如圖3，錫試劑首先與鄰二羥基形成5元環(huán)(3b)，然后在親電試劑的作用下，實(shí)現(xiàn)某一羥基選擇性的反應(yīng)。這一方法通常選擇性高，底物適用范圍廣，修飾類型多，可以是?；⑼榛?、硅化、磺?；吞擒栈鹊?。
圖3. 利用錫試劑實(shí)現(xiàn)選擇性保護(hù)
表1列出了預(yù)測(cè)選擇性的規(guī)則：a)1,2-順式羥基，平伏羥基被優(yōu)先修飾；b)1,2-反式羥基，且兩羥基周圍具有相似的位阻環(huán)境，選擇性比較差；c) 1,2-反式羥基，鄰位取代基是直立鍵的羥基，空間位阻較小，優(yōu)先被修飾；d) 1,2-順式或者反式羥基，鄰位無取代基的羥基，空間位阻較小，優(yōu)先被修飾。
表1. 預(yù)測(cè)選擇性的規(guī)則
3) 硼催化的選擇性保護(hù)。Taylor小組發(fā)展了有機(jī)硼試劑催化的1,2-順式羥基的選擇性修飾[6]。這一方法與錫試劑相似，底物適用范圍廣泛，選擇性高；但相比劇毒的錫試劑，催化量、低毒的硼試劑更被化學(xué)工作者喜愛。圖4列出了這一方法的部分結(jié)果，產(chǎn)率高、選擇性好、底物范圍廣。
圖4. 硼催化的選擇性保護(hù)
4) 過渡金屬催化的選擇性保護(hù)。Dong小組發(fā)展了Cu催化的糖環(huán)上羥基的選擇性保護(hù)方法[7]。Cu與糖環(huán)上1,2-順式的氧配位(羥基不是必須的，也可以是羥基醚)，活化其中的一個(gè)羥基，實(shí)現(xiàn)選擇性保護(hù)。有意思的是通過改變配體可以在某些底物上改變羥基的選擇性。圖5列出了這一反應(yīng)的底物范圍，改變配體的手性可以改變核糖2和3位羥基的選擇性(5e, 5k)。值得注意的是，當(dāng)用四甲基乙二胺(TMEDA)替代手性配體時(shí)，2-OH被選擇性地保護(hù)(5l)，而當(dāng)用(S,S)-Ph-Box做配體時(shí)，3-OH被選擇性保護(hù)(5a)。
圖5. Cu催化的選擇性保護(hù)的機(jī)理和底物范圍
Niu組用Cu2+作催化劑和Ph-Box作配體，實(shí)現(xiàn)了糖環(huán)上羥基的選擇性芳基化反應(yīng)(圖6)[8]。底物適用范圍更廣，條件溫和。
圖6. Cu催化的羥基選擇性芳基化
Dong課題組用FeCl3催化劑實(shí)現(xiàn)了1,2-順式羥基中平伏羥基的選擇性?；磻?yīng)，底物適用范圍廣，只需要催化量的廉價(jià)的鐵催化劑[9](圖7)。
圖7. Fe3+催化的羥基選擇性苯甲?；磻?yīng)
5) 有機(jī)小分子催化的選擇性保護(hù)。Tan組利用自然界手性氨基酸，經(jīng)過簡(jiǎn)單的幾步合成光學(xué)純的手性有機(jī)小分子催化劑(C1-C4)。催化劑可以與糖環(huán)上某個(gè)羥基可逆地結(jié)合，利用咪唑的堿性活化鄰近的羥基，實(shí)現(xiàn)該羥基的選擇性保護(hù)[10]。催化劑的手性可以改變羥基的選擇性(圖8)。
圖8. 咪唑類有機(jī)分子催化的選擇性保護(hù): 機(jī)理和底物
Tang組利用有機(jī)催化劑BTM實(shí)現(xiàn)了糖環(huán)上羥基的選擇性保護(hù)(圖8)[11]。?；?/span>BTM正離子可以與糖環(huán)上富電子氧的孤對(duì)電子形成cation-n的相互作用，進(jìn)而拉近?；x子與鄰近羥基的距離，實(shí)現(xiàn)鄰近羥基的選擇性保護(hù)。通過BTM的手性(R或者S)與糖環(huán)的匹配作用，可以實(shí)現(xiàn)不同羥基的?；磻?yīng)。這一反應(yīng)機(jī)理新穎，選擇性好，底物為1,2-反式羥基 (圖9)。
圖9. BTM催化的羥基選擇性保護(hù): 機(jī)理和底物
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