圖1. 從減肥植物蝴蝶亞仙人掌提取分離到的部分Gordonosides化合物
1）利用糖環(huán)羥基內在活性的不同。伯羥基和位阻較小的仲羥基可以用大位阻的保護基 (如TBDPSCl, TIPSCl, TBSCl, PivCl, TrCl ) 優(yōu)先保護，而糖環(huán)上位阻較大的仲羥基不受影響。對于各個仲羥基的區(qū)別，Jiang小組用大位阻的PivCl作為酰化試劑，在低溫下實現了某些糖底物的仲羥基的選擇性保護[3]。如圖2，α型葡萄糖甲苷的2-OH (2a)和α型甘露糖甲苷3-OH (2b)被選擇性保護。作者認為PivCl從糖環(huán)的側面進攻羥基，而不是從糖環(huán)的上面或者下面進攻，因此鄰位有平伏羥基的反應位點比鄰位是直立羥基的位點具有更大的位阻，鄰位平伏羥基少的羥基被優(yōu)先?；?。對于α 型的半乳糖甲苷(2c和2d)，2-OH和3-OH鄰位有相同數目的平伏羥基和直立羥基，具有相似的位阻，沒有選擇性，得到1:1的混合物。對于β型葡萄糖硫苷(2e)，三個仲羥基具有相似的位阻，但3-OH被優(yōu)先酰化，可能由于受到異頭位苯硫基的電子效應的影響。Schmidt小組發(fā)現可以用RCO-CN作為?；噭?，改變1,2-順式羥基的內在選擇性，優(yōu)先?；蛔栎^大的直立羥基[4]。
圖2. 利用各羥基內在活性差異實現選擇性保護
2）錫試劑控制的選擇性保護。雖然錫試劑毒性較大，但是實現鄰二羥基選擇性修飾的可靠方法，被廣泛地應用在寡糖的合成中[5]。如圖3，錫試劑首先與鄰二羥基形成5元環(huán)(3b)，然后在親電試劑的作用下，實現某一羥基選擇性的反應。這一方法通常選擇性高，底物適用范圍廣，修飾類型多，可以是酰化、烷基化、硅化、磺?；吞擒栈鹊取?/span>
圖3. 利用錫試劑實現選擇性保護
表1列出了預測選擇性的規(guī)則：a)1,2-順式羥基，平伏羥基被優(yōu)先修飾；b)1,2-反式羥基，且兩羥基周圍具有相似的位阻環(huán)境，選擇性比較差；c) 1,2-反式羥基，鄰位取代基是直立鍵的羥基，空間位阻較小，優(yōu)先被修飾；d) 1,2-順式或者反式羥基，鄰位無取代基的羥基，空間位阻較小，優(yōu)先被修飾。
表1. 預測選擇性的規(guī)則
3) 硼催化的選擇性保護。Taylor小組發(fā)展了有機硼試劑催化的1,2-順式羥基的選擇性修飾[6]。這一方法與錫試劑相似，底物適用范圍廣泛，選擇性高；但相比劇毒的錫試劑，催化量、低毒的硼試劑更被化學工作者喜愛。圖4列出了這一方法的部分結果，產率高、選擇性好、底物范圍廣。
圖4. 硼催化的選擇性保護
4) 過渡金屬催化的選擇性保護。Dong小組發(fā)展了Cu催化的糖環(huán)上羥基的選擇性保護方法[7]。Cu與糖環(huán)上1,2-順式的氧配位(羥基不是必須的，也可以是羥基醚)，活化其中的一個羥基，實現選擇性保護。有意思的是通過改變配體可以在某些底物上改變羥基的選擇性。圖5列出了這一反應的底物范圍，改變配體的手性可以改變核糖2和3位羥基的選擇性(5e, 5k)。值得注意的是，當用四甲基乙二胺(TMEDA)替代手性配體時，2-OH被選擇性地保護(5l)，而當用(S,S)-Ph-Box做配體時，3-OH被選擇性保護(5a)。
圖5. Cu催化的選擇性保護的機理和底物范圍
Niu組用Cu2+作催化劑和Ph-Box作配體，實現了糖環(huán)上羥基的選擇性芳基化反應(圖6)[8]。底物適用范圍更廣，條件溫和。
圖6. Cu催化的羥基選擇性芳基化
Dong課題組用FeCl3催化劑實現了1,2-順式羥基中平伏羥基的選擇性酰化反應，底物適用范圍廣，只需要催化量的廉價的鐵催化劑[9](圖7)。
圖7. Fe3+催化的羥基選擇性苯甲酰化反應
5) 有機小分子催化的選擇性保護。Tan組利用自然界手性氨基酸，經過簡單的幾步合成光學純的手性有機小分子催化劑(C1-C4)。催化劑可以與糖環(huán)上某個羥基可逆地結合，利用咪唑的堿性活化鄰近的羥基，實現該羥基的選擇性保護[10]。催化劑的手性可以改變羥基的選擇性(圖8)。
圖8. 咪唑類有機分子催化的選擇性保護: 機理和底物
Tang組利用有機催化劑BTM實現了糖環(huán)上羥基的選擇性保護(圖8)[11]。?；?/span>BTM正離子可以與糖環(huán)上富電子氧的孤對電子形成cation-n的相互作用，進而拉近?；x子與鄰近羥基的距離，實現鄰近羥基的選擇性保護。通過BTM的手性(R或者S)與糖環(huán)的匹配作用，可以實現不同羥基的?；磻＿@一反應機理新穎，選擇性好，底物為1,2-反式羥基 (圖9)。
圖9. BTM催化的羥基選擇性保護: 機理和底物
參考書目：
[1].Zhang,S.; Ma, Y.; Li, J.; Ma, J.; Yu, B.; Xie, X. Molecular matchmaking between thepopular weight-loss herbHoodia gordoniiand GPR119, a potential drug target formetabolic disorder. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2014, 111,14571-14576.
[2]. Evtushenko, E. V. Regioselective benzoylation ofglycopyranosides by benzoic anhydride in the presence of Cu(CF3COO)2.Carbohydr. Res. 2012, 359, 111-119.
[3]. Card, P. R., G. Fluorinated carbohydrates. 2.Selective fluorination of gluco- and mannopyranosides. Use of 2-D NMR forstructural assignments. J. Org. Chem. 1983, 48, 4734–4743.
[4]. Peng, P.; Linseis, M.; Winter, R. F.; Schmidt, R.R. Regioselective Acylation of Diols and Triols: The Cyanide Effect. J. Am.Chem. Soc. 2016, 138, 6002-6009.
[5]. David, S.; Hanessian, S. Regioselectivemanipulation of hydroxyl groups via organotin derivatives. Tetrahedron 1985,41, 643-663.
[6]. Lee, D.; Taylor, M. S. Borinic Acid-CatalyzedRegioselective Acylation of Carbohydrate Derivatives. J. Am. Chem. Soc. 2011,133, 3724-3727.
[7]. Chen, I. H.; Kou, K. G.; Le, D. N.; Rathbun, C.M.; Dong, V. M. Recognition and site-selective transformation ofmonosaccharides by using copper(II) catalysis. Chem. Eur. J. 2014,20, 5013-5018.
[8]. Shang, W.; Mou, Z. D.; Tang, H.; Zhang, X.; Liu,J.; Fu, Z.; Niu, D. Site-Selective O-Arylation of Glycosides. Angew.Chem. Int. Ed. 2017, 57,314-318.
[9].Lv, J.; Luo, T.; Zhang, Y.; Pei, Z.*; Dong, H.* Regio/Site-SelectiveBenzoylation of Carbohydrates by Catalytic Amounts of FeCl3. ACS Omega 2018, 3, 17717?17723
[10]. Sun, X.; Lee, H.; Lee, S.; Tan, K. L. Catalystrecognition of cis-1,2-diols enables site-selective functionalization ofcomplex molecules. Nat. Chem. 2013, 5, 790-795.
[11]. Xiao, G.; Cintron-Rosado, G. A.; Glazier, D. A.;Xi, B.-m.; Liu, C.; Liu, P.; Tang, W. Catalytic Site-Selective Acylation ofCarbohydrates Directed by Cation–n Interaction. J. Am. Chem. Soc. 2017,139, 4346-4349.
