有機(jī)分子中包含全碳四元立體中心的化合物因?yàn)楠?dú)特的三維空間結(jié)構(gòu)，往往具有獨(dú)特的生物活性；而咪唑類(lèi)化合物作為重要的雜環(huán)骨架，廣泛存在于活性分子和臨床用藥中。因此，有關(guān)構(gòu)建咪唑類(lèi)帶有全碳四元立體中心的化合物具有重要的研究意義。近日，侯召民課題組在JACS上報(bào)道了通過(guò)金屬Sc催化的咪唑與1,1-二取代烯烴的分子內(nèi)C-H烷基化反應(yīng)構(gòu)建全碳四元立體中心的最新研究工作（DOI:10.1021/jacs.9b12503）。
稀土金屬作為一類(lèi)強(qiáng)效的催化劑，被應(yīng)用于C-H活化和官能化領(lǐng)域。尤其是半夾心結(jié)構(gòu)的稀土催化劑，在烯烴的C-H加成反應(yīng)方面一直保持著獨(dú)特的區(qū)域和立體選擇性。已經(jīng)有相關(guān)研究報(bào)道了Rh和Ni催化的咪唑和1,1-二取代烯烴的C-H環(huán)加成反應(yīng)，但是C-C鍵的生成均是按照endo-環(huán)合的方式進(jìn)行的，并沒(méi)有通過(guò)此類(lèi)催化劑構(gòu)建具有全碳四元立體中心的骨架的相關(guān)報(bào)道（Scheme 1a）?；诖?，作者課題組開(kāi)發(fā)了一種稀土金屬Sc催化的，經(jīng)過(guò)exo-環(huán)合的方式生成咪唑并五元或六元稠環(huán)類(lèi)化合物的合成新方法，該底物的構(gòu)建同時(shí)伴有全碳四元立體中心的生成（Scheme 1b）。
作者首先選取底物1a作為底物，對(duì)反應(yīng)的溫度和催化劑進(jìn)行了篩選（Table 1）。作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度和催化劑的類(lèi)別對(duì)反應(yīng)影響很大，增加催化劑所聯(lián)苯環(huán)上的空間位阻可以明顯提升催化活性；當(dāng)溫度從100 ℃上升到110 ℃時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物2a的收率也是明顯提升。作者最終確定最優(yōu)反應(yīng)條件為催化劑為Sc-1，配體為[Ph3C][B(C6F5)4]時(shí)，在110 ℃的甲苯溶劑中反應(yīng)36小時(shí)，可以摩爾當(dāng)量的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
在得到最優(yōu)的反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，作者進(jìn)一步探究了底物的范圍。發(fā)現(xiàn)側(cè)鏈取代基上雜原子（O,N,S等）對(duì)反應(yīng)并沒(méi)有影響；芳香鹵代物（F,Cl,Br,I）同樣適用于該類(lèi)反應(yīng)；各類(lèi)環(huán)烯在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下也可以得到目標(biāo)稠環(huán)化合物；更改側(cè)鏈取代基的長(zhǎng)度可以得到五元環(huán)化的含有全碳四元立體中心的目標(biāo)產(chǎn)物；另外咪唑環(huán)上取代或者稠環(huán)類(lèi)底物對(duì)該反應(yīng)同樣適用性良好；而當(dāng)選用多烯烴和炔烴類(lèi)底物時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，產(chǎn)物的收率也是極高的（Table 2）；對(duì)于三元取代的烯烴，該方法同樣適用，可以極高的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物（Scheme 2）。通過(guò)底物適用性范圍的考察，不難發(fā)現(xiàn)，該方法的底物適用性良好，且條件適用范圍廣，可以生成各種取代或者骨架結(jié)構(gòu)的目標(biāo)產(chǎn)物。作者隨后選取了2e和2q培養(yǎng)了單晶進(jìn)一步確證了化合物的結(jié)構(gòu)。
作者隨后選取2a作為模板化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了相關(guān)修飾，如通過(guò)Pd催化可以實(shí)現(xiàn)C（sp3）-H官能化從而得到乙酰氧基化產(chǎn)物（Scheme 3a）；通過(guò)Ir催化可以得到C-H芳基化產(chǎn)物（Scheme3b）。
在驗(yàn)證了該方法的適用性和底物的可拓展性之后，作者猜想既然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中包含全碳四元立體中心，可以通過(guò)使用手性Sc催化劑實(shí)現(xiàn)該類(lèi)反應(yīng)的非對(duì)稱催化合成。因此作者選用半包夾的手性催化劑TBDPS-Sc，在70 ℃的甲苯溶液中反應(yīng)，從而對(duì)映選擇性的制備R構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物（Table 3）。與先前的合成外消旋的過(guò)程類(lèi)似，該反應(yīng)的底物適用范圍同樣很好：對(duì)于咪唑環(huán)上連有不同取代的，不同鏈長(zhǎng)的烯基，包含不同雜原子的鏈，鹵素、烯基、炔基等可以進(jìn)行后期官能化修飾的底物，該方法均可以極高的收率和很高的立體選擇性得到特定構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物（92-96% yield; up to 97:3 e.r.）。
作者通過(guò)氘代標(biāo)記實(shí)驗(yàn)以及前期研究基礎(chǔ)，推測(cè)了一種可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 5）。首先催化劑Sc-R活化咪唑環(huán)C2或C3的C-H鍵去質(zhì)子化，生成中間體I或I’（兩者可以相互轉(zhuǎn)換）。烯烴的碳碳雙鍵被活化并插入至中間體I的Sc-咪唑鍵之間，經(jīng)中間體II這一過(guò)渡態(tài)后隨即生成中間體III，該轉(zhuǎn)化過(guò)程的exo-選擇性是由空間位阻和電子效應(yīng)控制的。最后中間體III的Sc-C的σ鍵吸取1a上的氫原子，生成目標(biāo)產(chǎn)物2a并重新生成中間體I或I’。
總結(jié)一下，作者通過(guò)利用一種半包夾的Sc催化劑實(shí)現(xiàn)了咪唑與烯烴間exo-選擇性C-H環(huán)加成反應(yīng)。通過(guò)該反應(yīng)，可以輕松制備一系列包含β全碳立體中心的多元稠環(huán)嘧啶衍生物。該合成方法具有極高的exo-選擇性，廣泛的底物適用性，極高的收率和原子經(jīng)濟(jì)性，并且使用手性催化劑可以實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的非對(duì)稱合成。后期的結(jié)構(gòu)修飾也預(yù)示著，使用該方法可以合成一些列具有全碳四元立體中心的咪唑類(lèi)底物，為后續(xù)方法學(xué)研究或藥物化學(xué)研究提供了幫助。
