在不對(duì)稱催化領(lǐng)域，離子對(duì)策略得到了廣泛的應(yīng)用。早在上世紀(jì)80年代，化學(xué)家就利用金雞納堿衍生的陽(yáng)離子實(shí)現(xiàn)了相轉(zhuǎn)移催化劑的手性控制過程，隨后在這個(gè)領(lǐng)域，大量的研究促進(jìn)了不對(duì)稱有機(jī)催化的發(fā)展（Fig. 1A, left）。在過去的幾十年里，人們采用相反的策略，即利用手性陰離子來(lái)和陽(yáng)離子反應(yīng)中間體配對(duì)，也取得了巨大的成功，這種策略不僅在有機(jī)催化領(lǐng)域得到了應(yīng)用，而且在金屬催化的領(lǐng)域也展露鋒芒。然而，利用金屬陰離子與之配位卻研究較少。雖然有手性陽(yáng)離子與金屬陰離子配位的少量研究，但大多局限于二磷雜二磷鎢酸鹽陰離子及過鉬酸鹽配合物（Fig. 1A, center）。由于金屬陰離子在大多數(shù)反應(yīng)中存在較少，因此手性陽(yáng)離子與過渡金屬陰離子結(jié)合的研究相對(duì)較少。鑒于手性陽(yáng)離子在不對(duì)稱有機(jī)催化中良好的手性控制能力，采用一個(gè)一般性的策略實(shí)現(xiàn)手性陽(yáng)離子與金屬催化相結(jié)合將對(duì)不對(duì)稱催化領(lǐng)域產(chǎn)生巨大影響。
在這個(gè)策略的實(shí)施過程中，Ooi課題組取得了重要的進(jìn)展，他們將手性陽(yáng)離子嵌入磷配體中，在鈀催化的季碳構(gòu)筑反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)了良好的手性誘導(dǎo)（Fig. 1A, right）。本文設(shè)想一種更加一般性的方法，即不將手性陽(yáng)離子嵌入至配體中（Fig. 1B）。手性陽(yáng)離子距金屬反應(yīng)中心的距離至關(guān)重要，距離太近會(huì)抑制反應(yīng)進(jìn)行，距離太遠(yuǎn)則不能實(shí)現(xiàn)手性控制。
雖然立體選擇性的C-H去對(duì)稱化策略在鈀、銠等金屬催化的芳烴官能團(tuán)化中有著廣泛應(yīng)用，但直到最近才有Yu課題組實(shí)現(xiàn)了芳烴間位芳基化反應(yīng)（Fig. 1C）。C-H硼化反應(yīng)是一類極其有用的反應(yīng)，C-B鍵可以實(shí)現(xiàn)多樣性的轉(zhuǎn)化，但是迄今為止，只有Hartwig及Ke課題組實(shí)現(xiàn)了芳烴硼化的手性控制。在這兩個(gè)例子中，均是利用手性配體及導(dǎo)向基實(shí)現(xiàn)芳烴鄰位的硼化反應(yīng)。間位的立體選擇性硼化反應(yīng)由于距離手性誘導(dǎo)中心較遠(yuǎn)，在合成中仍舊是一個(gè)挑戰(zhàn)。
最近，英國(guó)劍橋大學(xué)的Robert J. Phipps課題組發(fā)展了陰離子聯(lián)吡啶配體，實(shí)現(xiàn)了銥催化的芳烴間位C-H硼化反應(yīng)（Fig. 1D），反應(yīng)高的間位選擇性主要是由于底物與配體中的砜基團(tuán)的氫鍵作用。本文中作者設(shè)想將四丁基銨抗衡離子替換為手性陽(yáng)離子，在此情況下將會(huì)產(chǎn)生手性環(huán)境，從而實(shí)現(xiàn)了立體選擇性的C-H硼化過程，通過去對(duì)稱化策略實(shí)現(xiàn)手性中心的構(gòu)建（Fig. 1E）。相關(guān)研究成果發(fā)表在Science上（DOI: 10.1126/science.aba1120）。
（來(lái)源：Science）
首先，作者采用苯乙酰胺2a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Fig. 2A），通過對(duì)配體、溶劑與氮保護(hù)基等反應(yīng)條件的優(yōu)化，作者確定了反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)條件為：L.1g為手性陽(yáng)離子、B2pin2為硼源、CPME為溶劑，反應(yīng)于-10 ℃下反應(yīng)，最終以72%的收率及96%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物。值得注意的是，反應(yīng)并非動(dòng)力學(xué)拆分過程。
確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者隨后對(duì)反應(yīng)底物的一般性進(jìn)行了考察（Fig. 2B,C）。鹵素、三氟甲氧基、酯基、硝基等基團(tuán)均能兼容反應(yīng)條件，將三氟乙?；鎿Q為乙?；?，ee值稍有下降。供電基團(tuán)取代的芳烴效果較差，可能是反應(yīng)溫度太低導(dǎo)致的。值得注意的是，反應(yīng)具有很高的間位選擇性。同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)孜锓紵N鄰位具有鹵素取代基時(shí)，反應(yīng)無(wú)需配體也可實(shí)現(xiàn)間位選擇性。緊接著，作者又將底物范圍擴(kuò)展至對(duì)稱的磷酰胺底物（Fig. 3），反應(yīng)體系也能以良好的ee值得到產(chǎn)物。氮上取代基可以為芳基或叔丁基，酯基、硝基等基團(tuán)也不會(huì)影響反應(yīng)進(jìn)行。
（來(lái)源：Science）
（來(lái)源：Science）
由于使用的去對(duì)稱化策略，其中兩個(gè)官能團(tuán)必須是相同的，作者設(shè)想通過此反應(yīng)可以區(qū)分兩個(gè)相同官能團(tuán)的差異性（Fig. 4A）。在第一個(gè)例子中，作者經(jīng)間位硼化、氧化過程實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)氯原子的選擇性芳基化反應(yīng)；在第二個(gè)例子中，作者經(jīng)間位硼化、氰化實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)酯基的選擇性水解。這種差異性主要是由于新引入取代基的電性決定的。
為了說(shuō)明反應(yīng)的實(shí)用性，作者隨后采用配體L.1j也實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)的手性控制過程（Fig. 4B）。為了驗(yàn)證反應(yīng)中的氫鍵作用，作者N-H進(jìn)行甲基化保護(hù)，所得底物并沒有反應(yīng)性；反應(yīng)升溫后，ee值也得到了大幅度下降，因此，底物與配體的氫鍵作用在反應(yīng)性及ee值控制中均具有重要作用（Fig. 4.C）。隨后，作者將手性陽(yáng)離子替換為非手性陽(yáng)離子，產(chǎn)物消旋，說(shuō)明手性陽(yáng)離子與配體的離子鍵作用在手性誘導(dǎo)過程中至關(guān)重要（Fig. 4D）。
（來(lái)源：Science）
小結(jié)：Robert J. Phipps課題組結(jié)合手性陽(yáng)離子與金屬催化劑，采用去對(duì)稱化策略，實(shí)現(xiàn)了芳烴間位的立體選擇性C-H硼化反應(yīng)。反應(yīng)設(shè)計(jì)新穎，為配體設(shè)計(jì)提供了新型的設(shè)計(jì)思路，促進(jìn)了催化反應(yīng)的發(fā)展。
